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新冠肺炎疫情期間，“抗原”和“抗體”一度成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。有無(wú)抗原、抗體，是檢測(cè)是否患新冠肺炎的標(biāo)準(zhǔn)之一；在沒(méi)有疫苗和特效藥的前提下，提取康復(fù)患者血漿，利用血清中的大量抗體，對(duì)抗病毒，也已成為一種治療方式。在人類健康史上，從疫苗的早期探索到臨床治療，基于抗體的基礎(chǔ)研究和治療已經(jīng)顯示出巨大作用。

但在20世紀(jì)70年代以前，抗原和抗體的原理一直被視為醫(yī)學(xué)界最大的“謎團(tuán)”，直到1987年，日本科學(xué)家利根川進(jìn)解開了這個(gè)醫(yī)學(xué)界難題，他因發(fā)現(xiàn)抗體多樣性的遺傳學(xué)原理而獲得1987年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

化學(xué)之路

1939年9月6日，利根川進(jìn)出生于日本名古屋市，高中階段他就對(duì)化學(xué)產(chǎn)生了濃厚興趣。1963年，從京都大學(xué)（University of Kyoto）理學(xué)部化學(xué)科畢業(yè)的他，進(jìn)入京都大學(xué)病毒研究所，跟隨渡邊格從事分子生物學(xué)的研究。

利根川進(jìn)（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

在他求學(xué)時(shí)，機(jī)緣巧合下閱讀了由法國(guó)科學(xué)家莫諾（J·L·Monod）與雅可布（F·Jacob）發(fā)表的“蛋白質(zhì)合成中的遺傳調(diào)節(jié)機(jī)制”一文中提出的學(xué)說(shuō)——“操縱子學(xué)說(shuō)”，因而對(duì)分子生物學(xué)產(chǎn)生了濃厚興趣。

渡邊格在當(dāng)時(shí)是日本少數(shù)自美國(guó)歸國(guó)，經(jīng)過(guò)完整分子生物學(xué)訓(xùn)練的科學(xué)家。渡邊格認(rèn)為，想要學(xué)好分子生物，目前日本的環(huán)境還不夠成熟，建議他去美國(guó)深造。同年，利根川進(jìn)前往加州大學(xué)圣迭戈分校（University of California, San Diego）攻讀分子生物學(xué)研究生。

1968年，利根川進(jìn)獲得博士學(xué)位。次年4月，利根川進(jìn)進(jìn)入索爾克研究所的杜爾貝科（Renato Dulbecco,1975年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究，在數(shù)年的科研中，一方面對(duì)他研究的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)有了深入的認(rèn)識(shí)，另一方面也掌握了大量的分子生物學(xué)技術(shù)。

1971年，利根川進(jìn)成為瑞士巴塞爾市免疫學(xué)研究所（Institute of Immunology in Basel）的分子生物學(xué)家，時(shí)任所長(zhǎng)的是著名免疫學(xué)家杰尼（Niels Kaj Jerne,1984年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）。

在免疫學(xué)研究所，利根川進(jìn)一待就是十年，并取得了劃時(shí)代的成就，促成了后來(lái)諾貝爾獎(jiǎng)的獲得。

起源之爭(zhēng)

初入免疫學(xué)研究所時(shí)，免疫學(xué)家們正在為抗體的起源爭(zhēng)論不休。生物體受到感染后會(huì)產(chǎn)生某些特殊的蛋白質(zhì)進(jìn)行抵御，這種特殊的蛋白質(zhì)就稱為抗體?！胺N系理論”認(rèn)為，制造抗體的基因來(lái)自于遺傳密碼的一部分，而“體細(xì)胞突變”理論認(rèn)為，抗體基因自身重新組合編碼而衍生出新的抗體，因此一小部分基因能夠產(chǎn)生眾多變體。

這兩個(gè)理論之間有著激烈的爭(zhēng)論，但都缺乏相關(guān)的實(shí)驗(yàn)支持。利根川進(jìn)試圖憑借自己的分子生物學(xué)基礎(chǔ)并應(yīng)用當(dāng)時(shí)新發(fā)明的技術(shù)——限制酶酶切和重組DNA來(lái)解決這個(gè)難題。

利根川進(jìn)通過(guò)純化抗體的mRNA，將其與DNA雜交并進(jìn)行觀察。通過(guò)實(shí)驗(yàn)有效計(jì)算抗體的基因數(shù)目，結(jié)果表明，基因數(shù)目遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于抗體數(shù)目，因此否定了“種系理論”。隨后，利根川進(jìn)對(duì)抗體基因的表達(dá)進(jìn)行了深入系統(tǒng)的研究。

1976年到1981年的五年中，利根川進(jìn)用一系列堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)確定了“體細(xì)胞突變”理論的正確性。也就是說(shuō)，抗體多樣性是由于B淋巴細(xì)胞中抗體基因片段的染色體重組和突變所造成的，根據(jù)估算，抗體基因通過(guò)DNA重組和突變可以產(chǎn)生100億種不同抗體，突變的基因片段是由一條條貌似非活躍或未編碼的DNA帶隔開的，這些DNA帶被稱為基因內(nèi)區(qū)。他還發(fā)現(xiàn)這些基因內(nèi)區(qū)中包含著一種基因控制成分，名為“強(qiáng)化因子”，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)也很好地解釋了抗體多樣性的問(wèn)題?？贵w具有無(wú)限的多樣性后，既可以使機(jī)體識(shí)別外來(lái)抗原，又可以在抗原刺激后提高抗體對(duì)相應(yīng)抗原的親和力，從而對(duì)機(jī)體提供有效的保護(hù)。

諾獎(jiǎng)之稱

利根川進(jìn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)重組不僅能產(chǎn)生抗體基因，還可以去除RNA傳遞基因信息的過(guò)程中不必要的部分，他將不必要的堿基序列部分命名為內(nèi)含子，必要的部分命名為外顯子。

利根川進(jìn)對(duì)抗體多樣性遺傳機(jī)理的闡明，推動(dòng)了免疫學(xué)的發(fā)展，預(yù)示著科學(xué)研究開始進(jìn)入分子免疫學(xué)時(shí)期。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)改變了人們對(duì)基因的傳統(tǒng)看法，即一個(gè)基因編碼一種蛋白，在發(fā)育和細(xì)胞分化的過(guò)程中不會(huì)發(fā)生變化。

1987年，利根川進(jìn)由于“抗體多樣性產(chǎn)生遺傳機(jī)理的發(fā)現(xiàn)”而獲得該年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

利根川進(jìn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)時(shí)，卡羅林斯卡研究所的Jan Lindsten教授在來(lái)自世界各地的媒體前公布獲獎(jiǎng)?wù)呙麊螘r(shí)表示：“這項(xiàng)成就是百年難得一見(jiàn)的重大發(fā)現(xiàn)”。諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)也評(píng)價(jià)稱：“利根川進(jìn)在大約兩年的時(shí)間里始終遙遙領(lǐng)先”。

利根川進(jìn)稱，是因?yàn)樾疫\(yùn)才獲得這樣的成就，但幸運(yùn)也是實(shí)力的一部分?！霸诳茖W(xué)中，讓自己信服最重要”，在科研路上，他借助優(yōu)質(zhì)研究環(huán)境，發(fā)揮集中力、韌性和熟練的技術(shù)，最終成功解開了免疫學(xué)領(lǐng)域長(zhǎng)期以來(lái)的謎團(tuán)。

抗體是人類機(jī)體對(duì)抗病毒感染最重要的武器之一，千百年來(lái)，幫助人類對(duì)戰(zhàn)天花病毒、病毒性感冒……今天，人類也同樣期待著通過(guò)抗體藥物解決人體自身尚未產(chǎn)生中和抗體的問(wèn)題，發(fā)揮預(yù)防和治療病毒感染的作用。期待新冠肺炎治療藥物傳來(lái)好消息。

出品：科普中國(guó)

監(jiān)制：中國(guó)農(nóng)學(xué)會(huì) 光明網(wǎng)

作者：武玥彤

本文由中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院生物技術(shù)研究所研究員金蕪軍進(jìn)行科學(xué)性把關(guān)