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不久前，世界衛(wèi)生組織提出“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生威脅”的目標(biāo)，我國在乙型肝炎的防控上取得了舉世矚目的成就，但是丙型肝炎防治工作仍需努力。對于丙型肝炎，你了解多少呢？

丙型肝炎知多少

丙型病毒性肝炎，簡稱為丙型肝炎，是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。

HCV主要經(jīng)血液傳播，途徑包括：

（1）經(jīng)輸血和血制品、單采血漿回輸血細(xì)胞傳播。

（2）經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。

抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性約2% ，合并HIV感染時，傳播的危險性增至20%。

HCV屬于RNA病毒，其基因組內(nèi)基因能編碼一長約3000個氨基酸的多聚蛋白前體。該前體經(jīng)宿主細(xì)胞和病毒自身蛋白酶作用后，可裂解成獨立病毒蛋白，包括3種結(jié)構(gòu)蛋白和4種非結(jié)構(gòu)蛋白。HCV的基因易變異，目前已知的HCV可至少分為6個基因型及多個亞型。

人造病毒有何用

自從丙型肝炎病毒被發(fā)現(xiàn)以后，丙型肝炎治療藥物的篩選就成了刻不容緩的任務(wù)。而要想篩選丙肝治療藥物，就必須有丙肝病毒細(xì)胞培養(yǎng)模型。

德國病毒學(xué)家巴騰許拉格（Ralf Bartenschlager）首先用萊斯（Charles M. Rice）教授所構(gòu)建的，被證明可以感染黑猩猩的丙肝病毒的“共有基因序列”去感染肝臟細(xì)胞，但是卻失敗了。后來他在構(gòu)建模型時去掉了丙肝病毒基因組中那些與RNA復(fù)制無直接關(guān)系的部分，構(gòu)建出了精簡的人造病毒——復(fù)制子。這一次，試驗終于成功的感染了肝臟細(xì)胞。

隨后，巴騰許拉格等人對復(fù)制子病毒RNA進(jìn)行了一系列改進(jìn)，終于得到了可以在培養(yǎng)細(xì)胞中高效復(fù)制的“丙肝病毒RNA”。該“丙肝病毒RNA”不會產(chǎn)生出完整的丙肝病毒顆粒，但可以在細(xì)胞中繁殖。該感染模型可用來研究丙肝病毒RNA復(fù)制的生物學(xué)機制并用來篩選抑制丙肝病毒復(fù)制的候選藥物，為丙肝泛基因型療法奠定了基礎(chǔ)。

丙肝患者迎來新曙光

目前丙肝泛基因療法中用到的直接抗病毒藥物（DAAs）主要包括NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑和NS5A復(fù)制復(fù)合物蛋白抑制劑三大類。

NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑通過與NS3/4A蛋白酶活性中心發(fā)生可逆共價或非共價結(jié)合，競爭性地抑制酶活性，在翻譯后水平上干擾HCV復(fù)制，從而迅速降低HCV的RNA水平。

NS5B是RNA依賴性RNA聚合酶，參與HCV的RNA復(fù)制過程。根據(jù)其結(jié)合位點的不同，NS5B聚合酶抑制劑又可分為核苷類和非核苷類聚合酶抑制劑兩大類。

NS5A復(fù)制復(fù)合物蛋白抑制劑通過抑制NS5A的高度磷酸化，或改變NS5A的亞細(xì)胞定位，從而干擾HCV病毒基因組的復(fù)制和子代病毒組裝過程。

然而，值得注意的是，因為HCV易變異，感染宿主后，經(jīng)一定時期，HCV感染者體內(nèi)的HCV變異株類型會發(fā)生變化，即NS3/4A、NS5A和NS5B的DAAs靶點可能出現(xiàn)替代突變，進(jìn)而影響DAAs治療的敏感性。因此，在用DAA治療的過程中，應(yīng)高度重視丙肝病毒的變異。

雖可治愈挑戰(zhàn)尚存

丙肝是醫(yī)學(xué)史屈指可數(shù)能夠被治愈的慢性疾病之一。如今，丙肝患者幾乎都能被治愈。人類與丙型肝炎的斗爭似乎已經(jīng)進(jìn)入了尾聲，但實際上，同樣為肝炎病毒，甲肝和乙肝的預(yù)防疫苗早已被使用多年，而丙肝的預(yù)防疫苗依舊沒能被研發(fā)出來。相比于甲肝和乙肝病毒，丙肝病毒更容易變異，使得丙肝疫苗開發(fā)更加困難。此外，在全球范圍內(nèi)推廣丙肝的直接抗病毒治療依然任重道遠(yuǎn)，只有進(jìn)一步降低用藥成本，才能更好地惠及全球病患。

作者：藥葫蘆娃醫(yī)藥生物技術(shù)科普組供稿

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