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在2020年各種重大科學(xué)新聞評(píng)選中，“人工智能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)”是上榜率很高的一項(xiàng)內(nèi)容。50年來，科學(xué)家們一直在努力解決生物學(xué)最大的挑戰(zhàn)之一——預(yù)測(cè)一串氨基酸在變成工作蛋白質(zhì)時(shí)折疊成的精確三維形狀。2020年，他們通過一款人工智能程序，實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)。那么，這個(gè)工作的意義是什么？人工智能又是如何做到這一點(diǎn)的？

蚓激酶蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)示意圖 新華社發(fā)

1 困擾科學(xué)家近50年的難題

我們的生命離不開蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)是一切生命活動(dòng)的基礎(chǔ)物質(zhì)，它是運(yùn)輸氧氣的載體，是幫助抵御病毒的抗體，也是消化食物的酶。蛋白質(zhì)之所以能夠承擔(dān)多種多樣的功能，很大程度上是因?yàn)樗鼈兙哂胸S富而復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)。

可是，蛋白質(zhì)如何折疊成這些獨(dú)特的形狀呢？這是生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重大挑戰(zhàn)，已經(jīng)困擾科學(xué)家們近50年時(shí)間。而就在最近，英國DeepMind公司研究人員創(chuàng)建的人工智能系統(tǒng)AlphaFold將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度提高到了原子水平，可以說基本解決了這個(gè)“蛋白質(zhì)折疊問題”。這比許多科學(xué)家的預(yù)期要早了幾十年，顯示出人工智能對(duì)解決重大科學(xué)問題的潛力。

蛋白質(zhì)占據(jù)我們每個(gè)人體重的大約20%，是除水分（60%）以外第二多的物質(zhì)種類，其它的脂質(zhì)、碳水化合物、核酸以及各種無機(jī)物加起來，也僅僅占到20%。蛋白質(zhì)在人體中含量如此之高并不奇怪，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)是生命活動(dòng)的主要承擔(dān)者，沒有蛋白質(zhì)就沒有生命。

人類的生命活動(dòng)須臾都離不開蛋白質(zhì)的參與。無論是身體收縮肌肉、眼睛感知光亮，還是消化系統(tǒng)將食物轉(zhuǎn)化為能量，我們身體的每一項(xiàng)功能之所以能夠正常運(yùn)轉(zhuǎn)，幾乎都依賴于蛋白質(zhì)。

目前地球上已知的蛋白質(zhì)大約有兩億種，每一種蛋白質(zhì)都有獨(dú)特的空間結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)在生物體中能夠發(fā)揮多種多樣的功能，很大程度上取決于它們的三維結(jié)構(gòu)。

例如，我們免疫系統(tǒng)中的抗體蛋白是“Y”形的，并且會(huì)形成獨(dú)特的鉤狀，這使得它們能夠附著在病毒和細(xì)菌上，檢測(cè)和標(biāo)記致病微生物，將其徹底消滅。膠原蛋白的形狀像擰起來的繩索，因而能夠在軟骨、韌帶、骨骼和皮膚之間傳遞張力。還有在被稱為“基因魔剪”的CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)中，Cas9蛋白質(zhì)利用CRISPR基因序列作為向?qū)?，像剪刀一樣靈巧地剪切和粘貼DNA片段。

然而，確定蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)一直是生物學(xué)中的巨大挑戰(zhàn)。1972年，也就是將近50年前，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主克里斯蒂安·安芬森就猜測(cè)，蛋白質(zhì)的氨基酸序列應(yīng)該可以完全決定其空間結(jié)構(gòu)。可是要如何根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列來確定它的空間結(jié)構(gòu)呢？這就是困擾科學(xué)家們近50年的“蛋白質(zhì)折疊問題”。

2 蛋白質(zhì)如何將自己折疊起來

蛋白質(zhì)就像是一臺(tái)精心組裝的機(jī)器，它的零件是我們身體內(nèi)的20種氨基酸。在基因編碼合成氨基酸序列的過程中，一個(gè)個(gè)氨基酸分子遵照基因序列中蘊(yùn)含的遺傳信息指令，像珠子一樣有序綴連起來，形成多肽鏈，構(gòu)成蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)。

然而，通常的機(jī)器只要按照設(shè)計(jì)圖將零件組裝起來就可以運(yùn)轉(zhuǎn)，而氨基酸分子連接成多肽鏈后，蛋白質(zhì)分子的建造還沒有結(jié)束，它還需要進(jìn)一步折疊出空間結(jié)構(gòu)才能發(fā)揮功能?？墒腔蛐蛄兄粵Q定氨基酸序列的合成，并不包含更多信息指導(dǎo)它如何折疊成獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)。

事實(shí)上，氨基酸序列的折疊方式蘊(yùn)含在自身之中，它們自己設(shè)計(jì)自己如何折疊。一級(jí)多肽鏈中的氨基酸分子像是懂得彼此溝通一樣，它們有些相互排斥，有些彼此吸引，形成螺旋、折疊成褶皺，構(gòu)成蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)。接著，它還會(huì)進(jìn)一步折疊成獨(dú)特的空間結(jié)構(gòu)，像一根毛線繞成線團(tuán)那樣，構(gòu)成蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)。

整個(gè)蛋白質(zhì)折疊的過程看似隨機(jī)，卻又仿佛遵循著一張?jiān)O(shè)計(jì)藍(lán)圖，一旦組成蛋白質(zhì)的氨基酸序列確定下來，它的折疊方式也就完全確定了。這實(shí)際上很符合直覺，我們可以想象，如果同樣的氨基酸序列可以折疊成不同結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，發(fā)揮不同的功能，我們的身體內(nèi)部會(huì)陷入怎樣的混亂狀態(tài)。

自然界經(jīng)過漫長的生命進(jìn)化過程，蛋白質(zhì)分子在眨眼之間就能夠自發(fā)地完成整個(gè)折疊過程。但科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，如果想要通過計(jì)算氨基酸分子間的相互作用來預(yù)測(cè)它們?nèi)绾握郫B，那么要窮盡所有可能的蛋白質(zhì)構(gòu)型，需要的時(shí)間將比整個(gè)宇宙年齡還要長。

這個(gè)問題困擾了科學(xué)家們很長時(shí)間。但是在人工智能進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域后，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊的準(zhǔn)確性很快獲得提升。

3 AI出手精確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

人工智能（AI）的一種實(shí)現(xiàn)手段是時(shí)下流行的機(jī)器學(xué)習(xí)。2016年打敗人類圍棋冠軍的AlphaGo和此次預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的AlphaFold，利用的都是機(jī)器學(xué)習(xí)算法。它的大致思路是，先將大量已有的數(shù)據(jù)——包括結(jié)果（比如圍棋棋譜、貓狗圖片等）輸入計(jì)算機(jī)，然后計(jì)算機(jī)對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，利用它驚人的計(jì)算能力從這些數(shù)據(jù)中尋找特征或規(guī)律。這樣，對(duì)于以后輸入的新數(shù)據(jù)，它就能作出“富有經(jīng)驗(yàn)”的高明反應(yīng)了。

更為先進(jìn)的人工智能算法甚至允許只輸入很少量的學(xué)習(xí)樣本，就能掌握相關(guān)技能。比如AlphaGo的升級(jí)版本根本不需要輸入棋譜，只要知道圍棋的規(guī)則，就能根據(jù)算法對(duì)規(guī)則進(jìn)行自我摸索和訓(xùn)練，通過自己跟自己對(duì)弈，最終獲得超越人類頂級(jí)圍棋高手的能力。

AlphaFold解決蛋白質(zhì)折疊問題的過程與AlphaGo學(xué)習(xí)下圍棋的過程類似，只不過輸入的是大量蛋白質(zhì)的序列和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)——這些數(shù)據(jù)來自實(shí)驗(yàn)室中實(shí)際測(cè)得的數(shù)據(jù)。Alpha-Fold從中找尋氨基酸分子之間的相互作用、蛋白質(zhì)片段之間的演化關(guān)系，從而獲得了預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的強(qiáng)大能力。最終，只要知道蛋白質(zhì)的氨基酸序列，就能迅速而準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)出它的結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于通過精妙的算法，將蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)和三級(jí)結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確地聯(lián)系了起來。

在2018年的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽中，AlphaFold在所有參賽團(tuán)隊(duì)中排名第一，準(zhǔn)確地從43種蛋白質(zhì)中預(yù)測(cè)出了24種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，取得了前所未有的進(jìn)步。

到了2020年，AlphaFold的升級(jí)版本從生物學(xué)、物理學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的最新進(jìn)展中汲取靈感，升級(jí)算法，再次以壓倒性的優(yōu)異成績奪冠。這一次，AlphaFold預(yù)測(cè)的多種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果僅僅存在原子尺度的細(xì)微差異，達(dá)到了與傳統(tǒng)的試驗(yàn)方法相媲美的程度，可以說AlphaFold基本解決了蛋白質(zhì)折疊問題。

4 AI會(huì)讓生物學(xué)家失業(yè)嗎

AlphaFold取得里程碑性質(zhì)的進(jìn)展，讓人類有望在諸多領(lǐng)域得到來自AI的切實(shí)助力。例如在醫(yī)藥領(lǐng)域，阿爾茨海默癥、帕金森綜合征、亨廷頓綜合征等神經(jīng)系統(tǒng)病變都與蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊有關(guān)，這直接導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)異常。而AI的介入將讓人類更有效地了解這些錯(cuò)誤折疊背后的機(jī)理，從而提出更加有效的治療方案。又如新冠病毒，大約由30種蛋白質(zhì)組成，在2020年蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽中，AlphaFold精確預(yù)測(cè)了其中一種蛋白質(zhì)（ORF8）的結(jié)構(gòu)。

工業(yè)領(lǐng)域同樣會(huì)受到這一成就的積極影響。以酶化工為例，多種蛋白酶已經(jīng)作為反應(yīng)催化劑獲得了廣泛應(yīng)用。其中很多種都是人類近年才發(fā)現(xiàn)的新型蛋白質(zhì)，它們個(gè)個(gè)身懷絕技，有些能夠分解原油、有些能夠降解塑料。對(duì)于這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和催化機(jī)理，我們目前都只有非常初步的認(rèn)識(shí)，AI無疑將大大加速相關(guān)研究的進(jìn)展。

有趣的是，在聽聞AlphaFold解決了蛋白質(zhì)折疊問題的消息后，很多人調(diào)侃說，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家以后要失業(yè)了。不過事實(shí)上，AlphaFold只是為結(jié)構(gòu)生物學(xué)家們提供了獲得蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的一種手段，正如傳統(tǒng)的核磁共振、X射線衍射和冷凍電鏡方法一樣。這些特定結(jié)構(gòu)在生命體中如何發(fā)揮功能，才是更需要結(jié)構(gòu)生物學(xué)家們回答的問題。

如著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家顏寧所言，結(jié)構(gòu)只是用來做出生物學(xué)發(fā)現(xiàn)的手段。比如弄清楚剪切體這個(gè)龐然大物的結(jié)構(gòu)之后，由此揭示出“幾百個(gè)蛋白質(zhì)如眾星捧月般簇?fù)碇鳵NA，一剪子一鉤針地剪接DNA序列中的內(nèi)含子和外顯子”，這個(gè)過程才是真正的神奇。

除了預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，Alpha-Fold也將促進(jìn)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的發(fā)展。在未來，AI或許可以幫助人類根據(jù)自身獨(dú)特需要，創(chuàng)造出自然界中原本不存在的蛋白質(zhì)。屆時(shí)，必將是生命科學(xué)的一次飛躍。

（作者為大阪大學(xué)免疫前沿研究中心研究員。特約“十點(diǎn)科學(xué)”微信公眾號(hào)供稿）

（原標(biāo)題：人工智能如何預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)）