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阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD），又稱(chēng)早老性癡呆癥，是發(fā)生在老年期的一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，在臨床上尚缺乏有效的AD治愈方法或藥物。近年來(lái)，針對(duì)AD的新藥潛在靶點(diǎn)探索及開(kāi)發(fā)作用于潛在新藥靶點(diǎn)的藥物是醫(yī)藥企業(yè)、科研院所探索的方向。

中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)生物學(xué)團(tuán)隊(duì)郝小江課題組致力于植物源抗早老性癡呆活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)探索，例如，與中科院昆明動(dòng)物研究所蔡景霞課題組合作研究的已進(jìn)入二期臨床（IIa）的“芬克羅酮”，與中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所楊崇林課題組合作發(fā)現(xiàn)的可促進(jìn)溶酶體生成的重要的活性先導(dǎo)化合物巨大戟醇酯（Nature Cell Biology 2016；18(10):1065-77）等。阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，其中，β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的過(guò)度產(chǎn)生及清除不足被認(rèn)為是誘發(fā)AD發(fā)病的關(guān)鍵因素之一。近日，郝小江課題組與中科院昆明動(dòng)物研究所姚永剛課題組合作，在苦木科牛筋果中發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的具有7/6/6/6/5環(huán)系的檸檬苦素類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)最終通過(guò)X-ray單晶衍射實(shí)驗(yàn)得到確認(rèn)。采用蛋白免疫印跡技術(shù)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)及細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，該化合物可通過(guò)多靶點(diǎn)起作用。它可抑制β-分泌酶（BACE1）蛋白的合成，并可促進(jìn)α-分泌酶亞基編碼基因如ADAM10、ADAM9和ADAM17的轉(zhuǎn)錄與翻譯，從而使得前體蛋白APP向非淀粉樣途徑轉(zhuǎn)化，抑制Aβ的生成；其抑制Aβ生成的活性與陽(yáng)性對(duì)照吉非羅齊相當(dāng)。這是首次發(fā)現(xiàn)檸檬苦素類(lèi)化合物或可作為AD治療的先導(dǎo)化合物，該研究為新型AD藥物的研發(fā)探索提供了新思路。

相關(guān)研究成果以Harpertrioate A, an A,B,D-seco limonoid, with Promising Biological Activity Against Alzheimer"s Disease from Twigs of Harrisonia perforata (Blanco) Merr為題，以封面文章發(fā)表在Organic Letters上，并已申請(qǐng)發(fā)明專(zhuān)利保護(hù)。2017級(jí)昆明植物所與云南大學(xué)聯(lián)培碩士研究生唐小涵、昆明動(dòng)物所副研究員羅榮燦為論文的共同第一作者，昆明動(dòng)物所研究員姚永剛、昆明植物所研究員邸迎彤與郝小江為論文的共同通訊作者。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)（B類(lèi)）、中科院基礎(chǔ)前沿科學(xué)研究計(jì)劃“從0到1”原始創(chuàng)新項(xiàng)目，中科院“西部之光”，以及云南省基礎(chǔ)研究計(jì)劃等的資助。

研究發(fā)現(xiàn)抗阿爾茨海默病先導(dǎo)化合物