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研究發(fā)現(xiàn)抗阿爾茨海默病先導(dǎo)化合物

2021-01-20 15:33:00 來(lái)源:昆明植物研究所

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD),又稱(chēng)早老性癡呆癥,是發(fā)生在老年期的一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,在臨床上尚缺乏有效的AD治愈方法或藥物。近年來(lái),針對(duì)AD的新藥潛在靶點(diǎn)探索及開(kāi)發(fā)作用于潛在新藥靶點(diǎn)的藥物是醫(yī)藥企業(yè)、科研院所探索的方向。

中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)生物學(xué)團(tuán)隊(duì)郝小江課題組致力于植物源抗早老性癡呆活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)探索,例如,與中科院昆明動(dòng)物研究所蔡景霞課題組合作研究的已進(jìn)入二期臨床(IIa)的“芬克羅酮”,與中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所楊崇林課題組合作發(fā)現(xiàn)的可促進(jìn)溶酶體生成的重要的活性先導(dǎo)化合物巨大戟醇酯(Nature Cell Biology 2016;18(10):1065-77)等。阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜,其中,β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)的過(guò)度產(chǎn)生及清除不足被認(rèn)為是誘發(fā)AD發(fā)病的關(guān)鍵因素之一。近日,郝小江課題組與中科院昆明動(dòng)物研究所姚永剛課題組合作,在苦木科牛筋果中發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的具有7/6/6/6/5環(huán)系的檸檬苦素類(lèi)化合物,其結(jié)構(gòu)最終通過(guò)X-ray單晶衍射實(shí)驗(yàn)得到確認(rèn)。采用蛋白免疫印跡技術(shù)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)及細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn),該化合物可通過(guò)多靶點(diǎn)起作用。它可抑制β-分泌酶(BACE1)蛋白的合成,并可促進(jìn)α-分泌酶亞基編碼基因如ADAM10、ADAM9和ADAM17的轉(zhuǎn)錄與翻譯,從而使得前體蛋白APP向非淀粉樣途徑轉(zhuǎn)化,抑制Aβ的生成;其抑制Aβ生成的活性與陽(yáng)性對(duì)照吉非羅齊相當(dāng)。這是首次發(fā)現(xiàn)檸檬苦素類(lèi)化合物或可作為AD治療的先導(dǎo)化合物,該研究為新型AD藥物的研發(fā)探索提供了新思路。

相關(guān)研究成果以Harpertrioate A, an A,B,D-seco limonoid, with Promising Biological Activity Against Alzheimer"s Disease from Twigs of Harrisonia perforata (Blanco) Merr為題,以封面文章發(fā)表在Organic Letters上,并已申請(qǐng)發(fā)明專(zhuān)利保護(hù)。2017級(jí)昆明植物所與云南大學(xué)聯(lián)培碩士研究生唐小涵、昆明動(dòng)物所副研究員羅榮燦為論文的共同第一作者,昆明動(dòng)物所研究員姚永剛、昆明植物所研究員邸迎彤與郝小江為論文的共同通訊作者。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)(B類(lèi))、中科院基礎(chǔ)前沿科學(xué)研究計(jì)劃“從0到1”原始創(chuàng)新項(xiàng)目,中科院“西部之光”,以及云南省基礎(chǔ)研究計(jì)劃等的資助。

研究發(fā)現(xiàn)抗阿爾茨海默病先導(dǎo)化合物

[ 責(zé)編:戰(zhàn)釗]

標(biāo)簽: 先導(dǎo)化合物 阿爾茨海