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課題組供圖

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/生殖與發(fā)育研究院丁國蓮課題組與美國貝勒醫(yī)學(xué)院孫正課題組、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院陳麗課題組等合作，發(fā)現(xiàn)下丘腦視交叉上核（SCN）區(qū)GABA神經(jīng)元（SCNGABA）的REV-ERB基因能控制胰島素抑制肝臟糖異生的晝夜節(jié)律。這對深入了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)對外周糖代謝的時空調(diào)控具有重要的意義，也將有助于指導(dǎo)糖尿病患者血糖控制策略。近日，該研究成果在線發(fā)表于《自然》。

人們已經(jīng)知道糖代謝中的胰島素敏感性存在晝夜節(jié)律，但這種晝夜節(jié)律的生理調(diào)控機制如何，一直未有明確答案。

在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)野生型（WT）小鼠在全身胰島素敏感性、胰島素抑制肝糖生成的敏感性以及肝臟生糖的本底水平三個方面，都有顯著的晝夜節(jié)律，均在覺醒時達(dá)到高峰；而SCNGABA特異性敲除REV-ERB-α和REV-ERB-β的KO小鼠只在覺醒時表現(xiàn)出最顯著的糖耐量受損。而且，該現(xiàn)象不受進(jìn)食和運動行為的影響。

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，KO小鼠的SCNGABA神經(jīng)元放電活動與糖耐量改變的時間節(jié)律一致，放電活動的增加主要與興奮性突觸后電流的振幅增加有關(guān)。研究人員在KO小鼠SCNGABA神經(jīng)元中誘導(dǎo)了外源REV-ERB的節(jié)律性表達(dá)。當(dāng)外源REV-ERB的節(jié)律與WT小鼠正常內(nèi)源REV-ERB同相位時，可改善KO小鼠覺醒時的糖代謝表型；而非同相位表達(dá)則不能改善糖代謝表型，從而證明了節(jié)律表達(dá)的重要性。

臨床上也已發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中，有一部分會發(fā)生“黎明現(xiàn)象”。這部分患者在夜間或白天大部分時間內(nèi)血糖控制尚可且平穩(wěn)，但在黎明時分尤其是早餐后呈現(xiàn)高血糖，提示此類患者可能存在胰島素敏感性的節(jié)律異常。于是，研究人員將2型糖尿病患者分為有黎明現(xiàn)象組和無黎明現(xiàn)象組。研究發(fā)現(xiàn)，在睡眠狀況無差異的情況下，有黎明現(xiàn)象的患者與無黎明現(xiàn)象的患者相比，其REV-ERB-α和REV-ERB-β的表達(dá)節(jié)律確實存在顯著差異。

專家表示，該研究對糖代謝中胰島素敏感性節(jié)律調(diào)控機制的揭示，不僅是對生理現(xiàn)象的闡釋，也為困擾糖尿病患者的“黎明現(xiàn)象”，提供了機制解釋和治療建議。（黃辛）