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記憶喚起后，背側(cè)海馬NPTX2調(diào)控GluA1膜定位，促進(jìn)可卡因環(huán)境關(guān)聯(lián)記憶的消退。

記憶是腦認(rèn)知功能的基礎(chǔ)，近年來，人們對記憶機(jī)制的研究取得了重要的進(jìn)展。但是在細(xì)胞水平上，記憶究竟存儲在哪里、記憶是以什么方式存在等問題，仍然是腦科學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

圍繞這些問題，在重大研究計(jì)劃的支持下，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院/醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室馬蘭研究團(tuán)隊(duì)基于可卡因獎(jiǎng)賞記憶的研究，提出特意神經(jīng)環(huán)路儲存的新假說。

記憶痕跡假說和近年來對恐懼記憶的研究提示，在記憶形成過程中只有一部分神經(jīng)元被激活并發(fā)生了持續(xù)的物理和/或化學(xué)改變，在記憶被提取時(shí)，這些細(xì)胞會(huì)再次激活，這些神經(jīng)元被稱為“記憶痕跡神經(jīng)元”。

據(jù)介紹，研究團(tuán)隊(duì)采用即早基因c-fos驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞標(biāo)記和小鼠條件位置偏愛模型，特異性地標(biāo)記了可卡因相關(guān)記憶的痕跡神經(jīng)元。同時(shí)，研究人員采用光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)手段，選擇性地操控痕跡神經(jīng)元及其神經(jīng)投射的活性，并觀察對記憶的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，海馬vCA1和伏隔核中央核腦區(qū)的記憶痕跡神經(jīng)元被抑制后，可卡因獎(jiǎng)賞相關(guān)記憶便不能被提取，可卡因獎(jiǎng)賞記憶的提取依賴于海馬vCA1痕跡神經(jīng)元與伏隔核多巴胺D1受體陽性記憶痕跡元突觸聯(lián)系選擇性增強(qiáng)，而去除同腦區(qū)的對照神經(jīng)元不影響可卡因獎(jiǎng)賞相關(guān)記憶，說明痕跡神經(jīng)元特異性地存儲可卡因記憶。

圍繞可卡因等成癮類藥物記憶消除的神經(jīng)機(jī)制研究中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)穿透素蛋白家族成員NPTX2在成癮記憶的消退中發(fā)揮重要作用。

實(shí)驗(yàn)中，研究人員讓已形成可卡因和環(huán)境關(guān)聯(lián)記憶的小鼠，重新回到原來給與可卡因的環(huán)境，在喚起可卡因關(guān)聯(lián)記憶后的不同時(shí)間點(diǎn)采集小鼠背側(cè)海馬腦區(qū)的椎體神經(jīng)元，采用Rib-Tag技術(shù)分離與核糖體結(jié)合的mRNA。通過測序和生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在記憶喚起后1小時(shí)，多巴胺能獎(jiǎng)賞及突觸可塑性相關(guān)信號通路蛋白翻譯活化程度最高，而神經(jīng)穿透素家族成員NPTX2是突觸重塑的樞紐分子。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NPTX2通過其PTX結(jié)構(gòu)域結(jié)合AMPA受體的GluA1亞基，將其錨定在細(xì)胞膜上，介導(dǎo)記憶喚起后的興奮性突觸傳遞，進(jìn)而促進(jìn)記憶的消退。