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研究人員將幾種非自然界的氨基酸加入到細(xì)菌蛋白質(zhì)中。圖片來源：STEVE GSCHMEISSNER

現(xiàn)在，研究人員打開了一道“閘門”：對一種細(xì)菌基因組的廣泛重寫，可以在一種蛋白質(zhì)中添加多個新氨基酸。這項(xiàng)工作或?yàn)楹铣煽股睾涂鼓[瘤藥物開辟新途徑。

當(dāng)細(xì)胞制造蛋白質(zhì)時，DNA密碼——A、C、G、T首先被復(fù)制到RNA（其中用U取代T），之后RNA被解讀為一個有3個字母的指令，即密碼子，其中大部分對插入蛋白質(zhì)的20種天然氨基酸中的一種進(jìn)行編碼。

最初，研究人員在細(xì)胞遇到特定終止密碼子時添加一個氨基酸來插入非天然氨基酸。美國醫(yī)學(xué)研究委員會分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室合成生物學(xué)家Jason Chin表示，通常情況下，每個蛋白質(zhì)仍只能插入一個氨基酸。

在2019年的一項(xiàng)研究中，研究人員使用CRISPR-Cas9基因編輯工具創(chuàng)建了一種名為Syn61的大腸桿菌菌株。為此，他們替換了該細(xì)菌含有400萬堿基的基因組中超過18000個絲氨酸密碼子。研究人員將UCG、UCA和終止密碼子UAG分別替換為它們的“同義詞”：AGC、AGU和UAA。這意味著絲氨酸仍然會被整合到Syn61生長中的蛋白質(zhì)的正確位置上。但是UCG、UCA和UAG密碼子實(shí)際上是“空白”的，將不再編碼蛋白質(zhì)中的任何物質(zhì)，因此可以被改變用途，重新利用。

這種重新利用正是Chin和同事現(xiàn)在所完成的工作。利用Syn61，研究人員刪除了一種被稱為轉(zhuǎn)移RNA （tRNAs）的分子基因，這種分子可以識別UGC和UCA，并將絲氨酸插入生長的蛋白質(zhì)中。研究人員在遇到UGC、UCA或UAG時，通過添加新的tRNA來插入非自然氨基酸。

最后，他們將這些密碼子寫到基因組中希望出現(xiàn)非自然氨基酸的地方。研究人員近日在《科學(xué)》上報告說，該研究使他們可以在單個蛋白質(zhì)中同時添加3種非天然氨基酸。他們也可以為每個蛋白質(zhì)書寫多份拷貝。

Chin補(bǔ)充說，研究人員還可以擴(kuò)展這個策略，重新利用其他密碼子添加更多新的氨基酸和化學(xué)多樣性。（馮維維）