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中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授陳宇星、周叢照課題組利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，解析出一系列人類膽汁酸外排蛋白ABCB11與其生理底物——牛磺膽酸鈉復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)該蛋白內(nèi)部存在兩個(gè)串聯(lián)的底物結(jié)合口袋，并闡明了ABCB11特異性外排膽汁酸的分子機(jī)制。相關(guān)成果日前在線發(fā)表于《細(xì)胞研究》。

膽汁酸是人體膽汁重要的組成部分，有助于脂類和脂溶性維生素的消化。它以膽固醇作為前體在肝細(xì)胞中合成，由ABCB11外排至膽小管中參與膽汁的形成，它還參與葡萄糖代謝和免疫應(yīng)答等其他生物學(xué)過(guò)程。膽汁酸的外排阻滯，會(huì)導(dǎo)致一系列膽汁淤積相關(guān)疾病，如進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥。這種疾病多發(fā)生于兒童，常伴隨肝腫大和肝硬化，最終因肝功能衰竭而致其成年前死亡。

2020年，研究組利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析人類ABCB11的無(wú)配基結(jié)構(gòu)。為探究ABCB11轉(zhuǎn)運(yùn)生理底物的分子機(jī)制，研究組進(jìn)一步解析了ABCB11在不同濃度?；悄懰徕c存在時(shí)的兩個(gè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)：低濃度時(shí)結(jié)合一個(gè)?；悄懰徕c分子，高濃度時(shí)結(jié)合兩個(gè)?；悄懰徕c分子。同時(shí)，結(jié)合腺苷三磷酸酶活性實(shí)驗(yàn)和底物轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)，研究人員闡明了兩個(gè)口袋具有明顯的底物親和力梯度，使得底物可以順親和力梯度依次結(jié)合兩個(gè)口袋，最終完成跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，ABCB11是一類全新的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它整合了底物濃度梯度擴(kuò)散和腺苷三磷酸水解供能的主動(dòng)運(yùn)輸。

該研究成果不僅有助于深入理解膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，也為膽汁淤積癥等疾病的治療干預(yù)和藥物設(shè)計(jì)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。（桂運(yùn)安王敏）

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41422-021-00611-9