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科技日報(bào)訊 (記者王延斌 通訊員翟榮惠)長期以來，器官大小的決定因素，一直是科學(xué)研究關(guān)注的熱點(diǎn)。Hippo信號通路異常會導(dǎo)致大量器官過度生長，從而誘發(fā)人和動物體內(nèi)腫瘤?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，Hippo通路通過一系列蛋白磷酸化修飾，最終控制轉(zhuǎn)錄因子Yap的活性。Yap蛋白量異常增高，是腫瘤的標(biāo)志性特征之一，但是背后的原因和增高的途經(jīng)是怎樣的，科學(xué)家們一直努力探索。近日，山東農(nóng)業(yè)大學(xué)周紫章課題組、劉慶信課題組與珠海市人民醫(yī)院陸驪工課題組合作在《自然·通訊》(Nature Communications)上揭開了這個謎底。他們發(fā)現(xiàn)，更上游的去泛素化酶Usp7抑制了Yap蛋白的降解，導(dǎo)致其異常增高，Usp7可作為肝癌潛在的藥物治療靶點(diǎn)。

Hippo通路由一組進(jìn)化中保守的激酶構(gòu)成，是一條抑制細(xì)胞生長、促進(jìn)細(xì)胞死亡的信號通路。在發(fā)育過程中，Hippo信號通路控制細(xì)胞的分裂和死亡，最終決定細(xì)胞的數(shù)量，從而實(shí)現(xiàn)對器官大小的調(diào)控。為了研究Usp7去泛素酶活性對Hippo通路調(diào)控的重要性，研究人員構(gòu)建了一個Usp7去泛素酶缺失突變體Usp7-CA。結(jié)果表明，Usp7上的點(diǎn)突變不影響其與Yap的相互作用,但喪失了穩(wěn)定Yap的能力，表明Usp7去泛素化酶活性對Yap蛋白穩(wěn)定性調(diào)控起著至關(guān)重要的作用。進(jìn)一步研究表明，Usp7通過去泛素化Yap抑制Yap的降解，最終調(diào)節(jié)Hippo通路的活性。Usp7的缺失，會導(dǎo)致果蠅眼睛和翅膀體積變小。

研究者檢測了60例肝癌患者的樣本，發(fā)現(xiàn)Usp7蛋白在肝癌組織中顯著上升，表達(dá)與Yap呈正相關(guān)，因此Usp7可作為肝癌診斷的分子標(biāo)記。用Usp7的抑制劑處理肝癌細(xì)胞，可以顯著降低細(xì)胞的增殖和分裂能力，表明該抑制劑可以作為治療肝癌的潛在藥物。該研究結(jié)果部分揭示了生物體器官大小的調(diào)節(jié)機(jī)理，并為肝癌的早期診斷提供了分子標(biāo)記，也為肝癌治療提供了藥物靶點(diǎn)。