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成纖維細(xì)胞生長因子(FGFs)及其受體(FGFRs)在人類胚胎發(fā)生、血管生成、細(xì)胞增殖和分化中起重要作用，隨著FGFRs的異?；罨現(xiàn)GF/FGFRs信號通路幾乎參與所有惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。FGF19與其受體FGFR4的過表達，通過激活無數(shù)下游信號通路，調(diào)控細(xì)胞的生存、增殖、侵襲和遷移等，誘發(fā)癌變。

在人類肝癌標(biāo)本中，發(fā)現(xiàn)異常表達的FGF19和FGFR4與不良預(yù)后相關(guān)，過表達的FGF19參與肝癌的發(fā)展。在小鼠實驗中，過表達的FGF19促進肝細(xì)胞增殖，導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)育不良，誘發(fā)肝癌。使用FGFR4單克隆抗體，能抑制過表達FGF19小鼠中肝癌的形成和發(fā)展。近年來的研究中，通過闡述FGF19/FGFR4信號通路在肝癌中的關(guān)鍵作用，及其相關(guān)的分子靶向治療，使得干擾FGF19/FGFR4信號通路成為一種治療肝癌的新策略。

圖片來源：Front.Cell Dev. Biol., 20 February 2020| https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00095

實驗證明，F(xiàn)GFR4多種疾病是有相關(guān)性的。FGFR4基因的表達抑制乳腺癌細(xì)胞克隆株的細(xì)胞凋亡，而阻斷FGFR4基因的表達則出現(xiàn)相反的結(jié)果。Crose等的研究發(fā)現(xiàn)橫紋肌肉瘤患者中有7%～8%的FGFR4激酶域活性在K535和E550兩個位點有持續(xù)激活的突變，通過活化STAT3途徑下游的信號通路，使其磷酸化AKT和EPK的能力下降，使腫瘤的侵襲性增加。Shimada等的研究發(fā)現(xiàn)，有三分之一的食管鱗狀細(xì)胞癌患者有FGFR4的異常表達，而Zhou等的研究也顯示80%以上的惡性外周神經(jīng)鞘瘤患者中出現(xiàn)FGFR4的過表達，兩者均提示患者的生存期縮短、預(yù)后不良。

FGFR4基因在胃癌、卵巢漿液性癌、結(jié)直腸腺癌中的過表達而呈現(xiàn)出較高侵襲性，抑制FGFR4基因的信號通路則可顯著降低腫瘤的侵襲性，這提示FGFR4可作為腫瘤的潛在治療靶標(biāo)。Hagel等在對肝癌患者預(yù)后的研究中發(fā)現(xiàn)，大約30%的肝癌患者中有FGFR4基因異常高表達，且預(yù)后比較差。近年來的研究中，通過闡述FGFR4信號通路在肝癌中的關(guān)鍵作用及其相關(guān)的分子靶向治療，使得干擾FGFR4信號通路成為一種治療肝癌的新策略。小分子酪氨酸激酶抑制劑通過阻斷胞內(nèi)激酶與ATP結(jié)合的活性，阻斷細(xì)胞增殖信號。FGFR4的小分子抑制劑可分為pan-FGFR抑制劑和FGFR4特異性小分子抑制劑。

從FGFR抑制劑毒副反應(yīng)方面來看，由于缺乏選擇性的pan-FGFR激酶抑制劑因脫靶而導(dǎo)致高磷酸鹽血癥、指甲脫離、脫發(fā)、黏膜炎、味覺障礙和黏膜干燥、結(jié)膜炎、角膜炎、眼睛干燥、無癥狀視網(wǎng)膜色素層剝離、骨關(guān)節(jié)疼痛、肌痛等不良反應(yīng)，限制其臨床應(yīng)用。為了提高小分子抑制劑對FGFR4激酶域的選擇性并減少不良反應(yīng)，許多公司布局研發(fā)FGFR4選擇性抑制劑。

SY-4798是首藥控股自主研發(fā)的具有完全知識產(chǎn)權(quán)和全新化合物結(jié)構(gòu)的新一代選擇性FGFR4小分子抑制劑，綜合臨床前系統(tǒng)的藥理學(xué)、藥代動力學(xué)、毒理學(xué)研究結(jié)果，可以確認(rèn)SY-4798是一個高活性的選擇性FGFR4小分子抑制劑。肝癌在中國屬于高發(fā)癌種，約占全球發(fā)病率的50%，且目前治療方法不甚理想，存在嚴(yán)重臨床未滿足需求。目前，國內(nèi)外尚無針對FGFR4靶點的藥物上市。

目前，我院正在進行“一項評價FGFR4酪氨酸激酶選擇性抑制劑SY-4798在晚期實體瘤受試者中安全性、耐受性、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和有效性的I期研究”，研究已獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）及本院倫理委員會的批準(zhǔn)。研究分兩個階段，劑量遞增階段入組晚期實體瘤患者（優(yōu)先入肝細(xì)胞癌（HCC）患者），劑量擴展階段入組FGF19陽性的HCC及其他腫瘤。 （李進醫(yī)生團隊供稿，李進教授系同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部主任、亞洲腫瘤聯(lián)盟主席、中國臨床腫瘤學(xué)會前理事長）