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近日，復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院研究員丁琛團(tuán)隊(duì)在《尖端科學(xué)》發(fā)表最新研究成果。該團(tuán)隊(duì)首次實(shí)現(xiàn)大規(guī)模甲基化轉(zhuǎn)錄因子閱讀器的鑒定及功能研究，提供了最全面的轉(zhuǎn)錄因子—被修飾DNA相互作用組，涵蓋70%的轉(zhuǎn)錄因子。這些數(shù)據(jù)集將有助于該領(lǐng)域其他研究人員深入挖掘不同層次的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。

轉(zhuǎn)錄是將遺傳信息由DNA復(fù)制到RNA的過程，是蛋白質(zhì)生物合成的第一步，相當(dāng)于對(duì)DNA進(jìn)行“解碼”和“翻譯”的起始。轉(zhuǎn)錄因子是調(diào)控生物體轉(zhuǎn)錄過程的重要物質(zhì)。丁琛介紹，從已有的研究結(jié)果看，要理解DNA甲基化機(jī)制，首先要識(shí)別出將甲基化信號(hào)轉(zhuǎn)化為生物行為的DNA甲基化“閱讀器”和“寫入器”，即要確定與DNA甲基化動(dòng)力學(xué)相關(guān)的蛋白質(zhì)和DNA之間的相互作用，這對(duì)于破譯通過甲基化方式開展的各類生物過程中的遺傳“密碼”至關(guān)重要。然而，因?yàn)檗D(zhuǎn)錄因子在生物體內(nèi)先天豐度的不足，迄今為止人們對(duì)于轉(zhuǎn)錄因子閱讀器的大規(guī)模研究仍無能為力。

在此次研究中，研究人員首先通過聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增技術(shù)，以其原創(chuàng)技術(shù)——轉(zhuǎn)錄因子串聯(lián)結(jié)合元件序列為模板，以不同修飾的胞嘧啶堿基為原料分別獲得了5甲基胞嘧啶—TFRE序列、5羥甲基胞嘧啶—TFRE序列和5甲酰基胞嘧啶—TFRE序列。研究使用4種腫瘤細(xì)胞系和小鼠腦發(fā)育的5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的核蛋白提取物，使用無標(biāo)記定量質(zhì)譜技術(shù)，共覆蓋約70%的轉(zhuǎn)錄因子，提供全景式蛋白質(zhì)組學(xué)下的轉(zhuǎn)錄因子和被修飾DNA的結(jié)合模式。該研究同時(shí)鑒定到多種特定修飾結(jié)合的轉(zhuǎn)錄共調(diào)解因子以及DNA結(jié)合蛋白等，并發(fā)現(xiàn)無修飾5胞嘧啶DNA序列結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子主要執(zhí)行常規(guī)功能；5羥甲基胞嘧啶DNA序列和5甲?；奏NA序列結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子主要參與發(fā)育、分化等功能。而且，該研究還全面解析了24個(gè)轉(zhuǎn)錄因子家族和35個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)構(gòu)域與甲基化修飾DNA結(jié)合的偏好性。

同時(shí)，研究人員對(duì)小鼠大腦發(fā)育過程中轉(zhuǎn)錄因子特異甲基化修飾DNA結(jié)合模式的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了實(shí)證研究，揭示鼠腦發(fā)育過程的全景式轉(zhuǎn)錄因子—被修飾DNA結(jié)合模式，闡明不同轉(zhuǎn)錄因子修飾的DNA復(fù)合物在控制不同基因表達(dá)中的作用。轉(zhuǎn)錄因子—被修飾DNA相互作用組在不同發(fā)育階段具有不同的結(jié)合偏好性，進(jìn)一步證明大腦發(fā)育過程中動(dòng)態(tài)表觀遺傳調(diào)控所起的關(guān)鍵作用。

黃辛