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記者 馮麗妃

病原與人類免疫系統(tǒng)的關(guān)系就像貓鼠游戲，“貓”需要監(jiān)視并跟蹤“老鼠”的軌跡來抵制病原入侵。在這場博弈中，狡猾的病原會使出各種手段以蒙蔽免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，進而破壞人體，而免疫系統(tǒng)也會“見招拆招”，進化出對應(yīng)策略。

在8月24日發(fā)表于《細胞報告》的一項研究中，中國科學(xué)院院士高福團隊就揭示了這樣一只狡猾的“老鼠”——惡性瘧原蟲免疫逃逸的分子機制以及宿主的反制策略，為抗瘧疾藥物的開發(fā)及疫苗設(shè)計提供了理論依據(jù)。

博弈：“瞞天過海”VS“蛛絲馬跡”

瘧疾是一種由瘧原蟲引起、經(jīng)雌性按蚊叮咬傳播的蟲媒傳染病。其感染主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、貧血等臨床癥狀，嚴重時導(dǎo)致死亡，是嚴重威脅人類健康的一種疾病。

今年6月底，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布中國為無瘧疾國家，這也使得全球無瘧疾的國家達到40個。不過，在全世界范圍內(nèi)，瘧疾依然對人類造成不可忽視的影響。據(jù)WHO統(tǒng)計，2019年全球有2.29億瘧疾病例，死亡人數(shù)高達40.9萬。

“科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有6種瘧原蟲可致人類疾病，其中惡性瘧原蟲是致死性最高、造成惡性瘧疾的致病瘧原蟲?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡摺⒅袊茖W(xué)院北京生命科學(xué)研究院副研究員宋豪在接受《中國科學(xué)報》采訪時說。

他解釋說，惡性瘧原蟲感染紅細胞后可表達多種蛋白如PfEMP1、STEVOR和RIFIN等，就像“煙幕彈”一樣。這些蛋白表達到紅細胞表面會幫助瘧原蟲“瞞天過海”，逃避宿主的免疫監(jiān)視。

有欺詐就有反欺詐。近年來，科學(xué)家已在瘧疾患者體內(nèi)分離到公共抗體，這類抗體通過“蛛絲馬跡”——插入的LAIR1胞外段片段（LAIR1Ab，均出現(xiàn)不同突變），識別被感染紅細胞表面表達的RIFIN蛋白。

“LAIR1是一種在NK細胞、T細胞等多種免疫細胞表面表達的免疫抑制性受體。RIFIN蛋白是目前已知的惡性瘧原蟲中最大的多變抗原家族，每個瘧原蟲基因組編碼150~200個rif基因。”論文共同通訊作者、中國科學(xué)院微生物研究所研究員齊建勛說，“這些RIFIN成員如何與LAIR1結(jié)合？有LAIR1Ab片段插入的抗體如何發(fā)揮作用？這些成為亟待解決的科學(xué)問題?！?/p>

針對這些問題，高福、宋豪、齊建勛等從分子水平闡釋了惡性瘧原蟲RIFIN蛋白與宿主免疫抑制性受體LAIR1的相互作用機制，揭示了惡性瘧原蟲免疫逃逸的分子機制以及宿主的反制策略。

“這是關(guān)于RIFIN與LAIR1相互作用的首次報道，對該領(lǐng)域具有重要意義?！币晃粚徃迦嗽u論稱。

侵襲：“明修棧道”+“暗度陳倉”

瘧原蟲“瞞天過海”后，如何抑制人體免疫系統(tǒng)？在研究中，作者發(fā)現(xiàn)RIFIN蛋白不僅會“明修棧道”，還會“暗度陳倉”，通過不同方式與LAIR1分子相結(jié)合，抑制人體免疫機制。

通過解析RIFIN的單體結(jié)構(gòu)以及兩個RIFIN成員與LAIR1/LAIR1Ab的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，研究團隊發(fā)現(xiàn)，RIFIN蛋白胞外段由保守區(qū)和可變區(qū)組成，它通過可變區(qū)識別LAIR1，并在可變區(qū)形成以α螺旋和柔性區(qū)為主的類似“瞭望塔”的結(jié)構(gòu)，利用頂部的兩個柔性環(huán)和一個α螺旋與LAIR1結(jié)合。

這個“瞭望塔”結(jié)構(gòu)即RIFIN蛋白連接LAIR1分子的“棧道”?！皟蓚€RIFIN成員均靶向LAIR1上相似的結(jié)合區(qū)域，但結(jié)合的角度不同，表明RIFIN不同成員由于序列多樣性具有很強的結(jié)構(gòu)可塑性。”齊建勛說。

有意思的是，通過進一步比較RIFIN與LAIR1的相互作用細節(jié)，他們發(fā)現(xiàn)，RIFIN與LAIR1的結(jié)合位點同LAIR1與其天然配體膠原蛋白的結(jié)合位點部分重疊，表明RIFIN或能通過模擬膠原蛋白“暗度陳倉”，與LAIR1結(jié)合進而抑制免疫細胞的功能。

此外，宋豪表示，有研究發(fā)現(xiàn)有些RIFIN分子可與另一種免疫抑制受體LILRB1結(jié)合，從而抑制免疫細胞的功能。比較發(fā)現(xiàn)，RIFIN成員使用不同的結(jié)合位點與LAIR1或者LILRB1進行結(jié)合，這一現(xiàn)象進一步表明RIFIN家族成員的多樣性。

克敵：增強“親和”，切斷勾連

面對瘧原蟲的侵襲，抗體如何克敵？在該研究中，作者發(fā)現(xiàn)抗體插入的LAIR1Ab突變具有“增強親和力”的分子機制。

高福等發(fā)現(xiàn)，RIFIN-LAIR1相互作用可引起LAIR1受體下游的信號活化；而有LAIR1Ab插入的公共抗體，如MGD21、MGM5，可阻斷RIFIN引起的LAIR1下游信號的活化。

“這揭示了瘧原蟲利用RIFIN蛋白和免疫抑制性受體LAIR1相互作用從而實現(xiàn)免疫逃逸。”宋豪解釋說，“相反，為了應(yīng)對瘧原蟲的感染，宿主產(chǎn)生有LAIR1Ab插入的公共抗體阻斷RIFIN-LAIR1相互作用?！?/p>

基于此，作者揭示了惡性瘧原蟲利用被感染紅細胞表面的RIFIN蛋白調(diào)節(jié)宿主免疫細胞功能，闡明了惡性瘧原蟲的免疫逃逸機制，而宿主通過產(chǎn)生公共抗體進行免疫反制，表明瘧原蟲與宿主在長期進化過程中產(chǎn)生了基于RIFIN-LAIR1的博弈機制。

“這項研究非常優(yōu)雅地解決了RIFINs如何與LAIR1結(jié)合，以及包含LAIR1的抗體如何工作的問題，是一項非常好的結(jié)構(gòu)工作?！绷硪晃粚徃迦嗽u價說。