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8月24日，Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）研究員歐陽(yáng)波研究組的研究成果PD-L1 degradation is regulated by electrostatic membrane association of its cytoplasmic domain。研究發(fā)現(xiàn)，酸性磷脂對(duì)PD-L1胞質(zhì)域（PD-L1-CD）的上膜起著重要調(diào)控作用，二甲雙胍可以競(jìng)爭(zhēng)性地使PD-L1-CD從膜上解離下來(lái)，并進(jìn)一步影響PD-L1的穩(wěn)定性。該研究拓展了對(duì)于二甲雙胍抗腫瘤分子機(jī)制的理解。

細(xì)胞程序化死亡配體1（PD-L1）是在腫瘤細(xì)胞表面上高表達(dá)的配體分子，與T細(xì)胞表面細(xì)胞程序化死亡受體-1（PD-1）特異性結(jié)合后，使T細(xì)胞功能受到抑制，影響T細(xì)胞的活化、增殖，從而使T細(xì)胞失去原有的抗腫瘤殺傷作用。

近年來(lái)，以PD-1/PD-L1通路為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究取得進(jìn)展。然而，近期研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1除了在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上高表達(dá)，還大量存在于腫瘤細(xì)胞的循環(huán)內(nèi)體、高爾基體和微囊泡上。腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放富含PD-L1的外泌體，對(duì)細(xì)胞膜表面失活的PD-L1進(jìn)行補(bǔ)充和更新，導(dǎo)致PD-L1的抗體藥物無(wú)法有效地抑制不斷更新的PD-L1從而失效。最新的研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1-CD存在各種翻譯后修飾，并在調(diào)控PD-L1穩(wěn)定性和表達(dá)水平方面起著關(guān)鍵作用。以PD-L1-CD為靶點(diǎn)，可以從體內(nèi)將PD-L1降解，徹底清除腫瘤細(xì)胞表面和內(nèi)部的PD-L1，是更有效的阻斷策略。因此，了解PD-L1的降解調(diào)控機(jī)制，將提供更多的特異性針對(duì)PD-L1的免疫療法。

本研究中，科研人員使用核磁共振和生化技術(shù)，發(fā)現(xiàn)PD-L1-CD在酸性磷脂存在的情況下，N端會(huì)與膜貼合。其中，近膜區(qū)的三個(gè)精氨酸（R260、R262和R265）通過(guò)靜電作用與細(xì)胞膜上的酸性磷脂結(jié)合，這對(duì)PD-L1-CD與膜的相互作用較為關(guān)鍵。當(dāng)PD-L1-CD包埋于細(xì)胞膜中時(shí)，會(huì)阻斷翻譯后修飾和下游降解通路，使細(xì)胞表面的PD-L1更穩(wěn)定，增加PD-L1的表達(dá)。突變R260、R262和R265三個(gè)精氨酸，會(huì)影響PD-L1-CD和細(xì)胞膜的相互作用，從而增強(qiáng)PD-L1的泛素化，加速其降解。核磁滴定和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，II型糖尿病藥物二甲雙胍可以競(jìng)爭(zhēng)性破壞PD-L1-CD和酸性磷脂的靜電作用，從而達(dá)到降低PD-L1表達(dá)的效果。研究顯示，酸性磷脂是細(xì)胞膜的組成成分，參與調(diào)控PD-L1穩(wěn)定性和降解。該研究提出了新的二甲雙胍調(diào)控細(xì)胞中PD-L1水平的機(jī)制，并為以PD-L1為靶點(diǎn)的相關(guān)免疫療法提供了新思路。

研究工作得到中科院和國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)的支持。

酸性磷脂調(diào)控PD-L1-CD與膜相互作用并影響PD-L1降解的示意圖