Nature｜髓鞘缺陷會(huì)促進(jìn)阿爾茨海默病中的淀粉樣斑塊沉積

阿爾茨海默?。ˋlzheimer"s disease）是一種不可逆的癡呆癥，被認(rèn)為是世界上最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。阿爾茨海默病的首要風(fēng)險(xiǎn)因素是年齡，盡管目前仍不清楚原因。眾所周知，大腦中神經(jīng)細(xì)胞周圍的絕緣層，即髓鞘（myelin），會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而退化。

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在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)馬克斯-普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)這種有缺陷的髓鞘會(huì)積極促進(jìn)阿爾茨海默病的疾病相關(guān)變化。減緩與年齡有關(guān)的髓鞘損傷可能為預(yù)防這種疾病或推遲它未來(lái)的進(jìn)展開(kāi)辟新途徑。相關(guān)研究結(jié)果于2023年5月31日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Myelin dysfunction drives amyloid-β deposition in models of Alzheimer’s disease”。

我當(dāng)時(shí)要做什么？我把鑰匙放在哪里了？那個(gè)約會(huì)又是什么時(shí)候？它開(kāi)始時(shí)是輕微的記憶缺失，隨后是越來(lái)越多的問(wèn)題，如辨別方向、跟隨對(duì)話、表達(dá)或執(zhí)行簡(jiǎn)單的任務(wù)。在最后階段，患者往往需要依賴他人照顧。阿爾茨海默病是逐步進(jìn)展的，主要影響老年人。65歲以后，患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)每5年增加一倍。

大腦中的衰老跡象

馬克斯-普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所所長(zhǎng)Klaus-Armin Nave說(shuō)，“解釋年齡和阿爾茨海默病之間相關(guān)性的基本機(jī)制還沒(méi)有被闡明。”他與他的神經(jīng)遺傳學(xué)系團(tuán)隊(duì)一起，研究髓鞘---大腦神經(jīng)細(xì)胞纖維的富含脂質(zhì)的絕緣層---的功能。髓鞘確保了神經(jīng)細(xì)胞之間的快速溝通，并支持它們的代謝。Nave說(shuō)，“完整的髓鞘是正常的大腦功能至為關(guān)鍵。我們發(fā)現(xiàn)與年齡有關(guān)的髓鞘變化會(huì)促進(jìn)阿爾茨海默病的病理變化?！?/p>

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者探討了與年齡有關(guān)的髓鞘退化在阿爾茨海默病發(fā)展中的可能作用。他們的研究重點(diǎn)是這種疾病的一個(gè)典型特征。

論文共同第一作者Constanze Depp說(shuō)，“阿爾茨海默病的特點(diǎn)是某些蛋白在大腦中的沉積，即所謂的Aβ肽。Aβ肽聚集在一起，形成淀粉樣斑塊。在阿爾茨海默病患者中，這些斑塊在這種疾病的首批癥狀出現(xiàn)之前的許多年，甚至幾十年就已經(jīng)形成?！痹谠摷膊〉倪^(guò)程中，神經(jīng)細(xì)胞最終不可逆轉(zhuǎn)地死亡，大腦中的信息傳輸受到干擾。

利用成像和生化方法，這些作者研究并比較了不同的阿爾茨海默病小鼠模型，在這些模型中，淀粉樣斑塊的發(fā)生方式與阿爾茨海默病患者相似。然而，他們首次研究了還具有髓鞘缺陷的阿爾茨海默病小鼠模型，這種缺陷也會(huì)發(fā)生在人類老年時(shí)的大腦中。

論文共同第一作者Ting Sun描述了他們的研究結(jié)果：“我們觀察到，髓鞘的退化加速了小鼠大腦中淀粉樣斑塊的沉積。有缺陷的髓鞘給神經(jīng)纖維帶來(lái)壓力，導(dǎo)致它們膨脹并產(chǎn)生更多的Aβ肽”。

免疫細(xì)胞不堪重負(fù)

Depp補(bǔ)充說(shuō)，“與此同時(shí)，髓鞘缺陷吸引了大腦中稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞的注意。這些細(xì)胞非常警覺(jué)，監(jiān)測(cè)大腦的任何損傷跡象。它們可以拾取并摧毀物質(zhì)，如死細(xì)胞或細(xì)胞成分?！?/p>

正常情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞檢測(cè)并消除淀粉樣蛋白斑塊，阻止它們聚集在一起。然而，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞同時(shí)面對(duì)有缺陷的髓鞘和淀粉樣斑塊時(shí)，它們主要是清除髓鞘的殘余物，而淀粉樣斑塊則繼續(xù)累積。這些作者猜測(cè)，小膠質(zhì)細(xì)胞被髓鞘損傷“分心”，因而無(wú)法對(duì)淀粉樣斑塊作出適當(dāng)反應(yīng)。

Nave說(shuō)，“這項(xiàng)新的研究首次發(fā)現(xiàn)衰老的大腦中的髓鞘缺陷會(huì)增加Aβ肽沉積的風(fēng)險(xiǎn)。我們希望這將導(dǎo)致新的治療方法。如果我們成功地減緩了與年齡有關(guān)的髓鞘損傷，這也可能預(yù)防或減緩阿爾茨海默病。”

參考資料：