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日前，我國自主研發(fā)的抗精神分裂癥新藥——綠葉制藥瑞欣妥獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準正式上市。作為中國首個具有自主知識產(chǎn)權(quán)并開展全球注冊的創(chuàng)新微球制劑，瑞欣妥同時也是國內(nèi)首個自主研發(fā)的第二代抗精神病藥長效針劑。

微球制劑作為新型高端制劑的代表之一，針對臨床需求設(shè)計釋放速度和周期，可持續(xù)釋放藥物一周至數(shù)月，并達到平穩(wěn)釋放藥物，提高療效，降低副作用的目的。作為一種復(fù)雜制劑，微球制劑的研發(fā)、生產(chǎn)難度大，技術(shù)壁壘高，之前主要被幾家國外企業(yè)所掌握。瑞欣妥此次上市，意味著我國成功打破了外國在該技術(shù)上的長期壟斷。

瑞欣妥項目負責(zé)人、綠葉制藥集團制劑研究中心副總裁孫考祥博士在接受科技日報記者采訪時表示，跟國外相比，我國微球制劑技術(shù)起步較晚，但近年來已有3個國產(chǎn)微球產(chǎn)品上市，其中2個屬于仿制產(chǎn)品，1個屬于創(chuàng)新產(chǎn)品即瑞欣妥。

把搭載了藥物的高分子材料制成微球

“微球制劑技術(shù)是一種長效注射劑的技術(shù)。微球是指把藥物分散或者溶解在高分子材料骨架中，并通過一定的技術(shù)將攜帶藥物的高分子聚合物制成微小的球狀實體?！睂O考祥說，根據(jù)產(chǎn)品的不同，微球的粒徑范圍也是不一樣的。從廣義來說，微球粒徑可以在1到250微米之間，大多數(shù)上市的微球產(chǎn)品的粒徑從十幾微米到幾十微米不等。

在肉眼下，微球制劑是一種粉末狀的產(chǎn)品，但是如果將其放到電子顯微鏡下看，你會發(fā)現(xiàn)它是一種非常清晰的球狀物體。

“微球制劑主要是以高分子材料作為載體構(gòu)成的制劑，載體材料既有天然高分子也有合成高分子，瑞欣妥使用的是目前在臨床上廣泛采用的一種合成高分子材料——聚丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）。PLGA在體內(nèi)可以進行生物降解，是目前臨床上最成功也是最普遍使用的合成材料?！睂O考祥說。

微球制劑使用的時候一般都需要借助一種專用的溶劑進行混懸，然后再注射?！拔⑶蛑苿┦且环N長效、緩釋的產(chǎn)品。當(dāng)微球制劑被注射入人體之后，會形成‘藥物儲庫’，溶解在微球里面的藥物會不斷地被釋放出來，被全身或局部組織吸收，最終達到治療的目的。”孫考祥說。

“與普通的緩釋制劑相比，微球制劑釋放的時間更長，它控制藥物釋放的時間可達到數(shù)周甚至數(shù)月，最長可以達到6個月。這大大地改善了患者用藥的依從性?！睂O考祥說。

“多數(shù)精神分裂癥患者難以堅持每天口服藥物，其中一部分是因為無法耐受藥物的不良反應(yīng)而停止用藥，這也是服藥依從性差的原因。瑞欣妥每兩周肌肉注射一次，其給藥方式和平穩(wěn)持久的血藥濃度可更好地保障患者長期有效用藥。”蘇州市廣濟醫(yī)院主任醫(yī)師梅其一教授說。

微球制劑可減少血藥濃度波動

“這種長效制劑減少了血藥濃度的波動。一般藥物的血藥濃度都有波峰和波谷，達到波峰之后濃度下降，待達到了波谷后再給藥，血藥濃度處于波動的狀態(tài)中。而微球制劑由于給藥頻率低，藥物峰谷波動小，使得血藥濃度更平穩(wěn)，有助于降低劑量依賴性副作用如錐體外系反應(yīng)（EPS）的發(fā)生風(fēng)險。此外，與口服藥物相比，微球制劑的給藥方式不受胃腸道吸收及首過效應(yīng)的影響，還能降低對肝臟的損害。”孫考祥說。

不僅如此，微球制劑的另一大優(yōu)勢是能局部給藥。例如，微球制劑可以直接注射到關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)腔里，使藥物直接作用于病變器官，更有利于疾病的治療。

“此外，像蛋白、多肽類的大分子藥物，由于半衰期短，常常需要一日多次或者一日一次給藥，治療便捷性大大降低。但如果把這些多肽類藥物做成長效的微球制劑，將大大改善臨床治療的依從性。”孫考祥透露，“目前上市的很多微球制劑有很多是多肽類藥物?！?/p>

微球制劑如何在血液中實現(xiàn)平穩(wěn)持久的釋放？孫考祥解釋，微球制劑的構(gòu)成是緩釋的高分子材料，高分子材料影響藥物釋放的因素有很多，包括它的分子量、黏度、單體的比例，以及末端基團等。因此首要的就是要對高分子材料進行篩選和優(yōu)化，有時還需要。加入一些調(diào)節(jié)釋放的輔料。

同時，還需要通過制備工藝來保證藥物的釋放速率。不同的制備方法和工藝參數(shù)會影響微球的粒徑、載藥量等，這些最終都會影響微球的釋放特性。“一個理想的微球制劑要根據(jù)臨床的需要來確定釋放速率，不能太快也不能太慢。同時，還需要解決微球制劑給藥之后藥物突然大量釋放的‘突釋’難題和給藥之后一段時間藥物不能及時釋放的問題?！睂O考祥說。

攻克技術(shù)壁壘實現(xiàn)自主研發(fā)

孫考祥介紹，微球制劑屬于復(fù)雜的注射劑，最早的產(chǎn)品在1985年上市，距現(xiàn)在已有30多年，但目前上市的產(chǎn)品只有十幾種，開發(fā)公司基本都是跨國藥企，想要自主研發(fā)新產(chǎn)品可借鑒的資料很少。

“微球制劑的第一大難點在于工藝放大，可能國內(nèi)已有大量的實驗室研究成果，但是真正使它從實驗室走向產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，難度是相當(dāng)大的。因為微球的制備工藝復(fù)雜，工藝路線長，從實驗室到產(chǎn)業(yè)化的整個過程不是一個簡單的線性放大，為了保證放大過程中產(chǎn)品的一致性，要進行大量的研究和攻關(guān)，包括關(guān)鍵工藝參數(shù)的識別、調(diào)整和優(yōu)化，以及工藝驗證、技術(shù)轉(zhuǎn)移過渡直至工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)?！睂O考祥說。

同時，在整個制備過程中沒有成型的、可直接使用的關(guān)鍵設(shè)備，科研人員更無法直接從市場上購買設(shè)備?！拔覀兊难邪l(fā)團隊和工程技術(shù)人員只能根據(jù)微球制劑的制備原理自行設(shè)計和定制設(shè)備，并不斷優(yōu)化設(shè)備參數(shù)，進行使用調(diào)試，最終打通了工藝路線?！睂O考祥說。

此外，微球制劑一般無法采用終端滅菌，這意味著其生產(chǎn)過程對無菌提出的要求非常高?！坝捎谖⑶虍a(chǎn)品采用的高分子材料不耐熱，因此不能在溫度較高的條件下進行滅菌。如果采用其他滅菌方法如輻照滅菌，又會影響材料的降解，因此目前絕大部分微球產(chǎn)品都需要采用無菌制備，整個制備過程全程采用無菌控制的方式，生產(chǎn)過程中對無菌操作要求很嚴格?！睂O考祥說。

“我國從2008年開始‘長途跋涉’，經(jīng)過10多年的不懈努力，已建立起包括高載藥量低突釋微球制備技術(shù)、微球產(chǎn)業(yè)化制備技術(shù)及設(shè)備等平臺，提升了在該領(lǐng)域的國際競爭力。特別是微球技術(shù)平臺的工業(yè)化研究水平已處于國際領(lǐng)先地位，中試的技術(shù)設(shè)備和制備工藝全部實現(xiàn)自行研發(fā)。”孫考祥透露，“目前還有多個微球產(chǎn)品處于不同臨床研究階段，在不久的將來，這些產(chǎn)品將會申請上市，為患者帶來更多的利好?！保ㄓ浾?馬愛平）