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記者 崔雪芹

9月8日，大型國(guó)際合作項(xiàng)目人類發(fā)育細(xì)胞圖譜計(jì)劃（HDCA計(jì)劃），在《自然》發(fā)表題為《人類發(fā)育細(xì)胞圖譜路線圖》的評(píng)論文章。文章指出，作為人類細(xì)胞圖譜（HCA）計(jì)劃的重要戰(zhàn)略，HDCA計(jì)劃旨在構(gòu)建一個(gè)完整的人類發(fā)育（從受精卵到出生時(shí)完全成形的胎兒）過(guò)程中細(xì)胞基因時(shí)空表達(dá)的精細(xì)參考圖譜，建立全息人類胚胎發(fā)育信息網(wǎng)絡(luò)。文章提供了一個(gè)構(gòu)建人類發(fā)育細(xì)胞圖譜的路線圖。

一年前，全球首張人類細(xì)胞圖譜在浙江大學(xué)繪制成功。文章作者之一的浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授郭國(guó)驥表示，HCA計(jì)劃旨在全面解碼人體所有細(xì)胞（約37萬(wàn)億個(gè)）的類型、數(shù)目、位置、相互關(guān)聯(lián)與分子組成等，揭示圖譜變化與健康和疾病的關(guān)系。與HCA計(jì)劃一樣，HDCA計(jì)劃將獲得基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組等多種數(shù)據(jù)類型，實(shí)現(xiàn)人類胚胎發(fā)育時(shí)空表達(dá)的細(xì)胞可視化，為全世界科學(xué)家提供免費(fèi)共享的基礎(chǔ)科學(xué)資源數(shù)據(jù)庫(kù)。

跨技術(shù)、跨學(xué)科

目前現(xiàn)代發(fā)育生物學(xué)的研究大多集中在模式生物上，由于實(shí)際挑戰(zhàn)，人類的胚胎發(fā)育仍然是一個(gè)知之甚少的“黑匣子”。人類發(fā)育細(xì)胞圖譜的構(gòu)建對(duì)于理解正常的器官發(fā)生，突變、環(huán)境和傳染性疾病對(duì)人類發(fā)育的影響，先天性疾病，以及衰老、癌癥和再生醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究至關(guān)重要。例如，許多先天性疾病和兒童癌癥起源于易感的發(fā)育窗口，人類胚胎的發(fā)育軌跡圖也可為人類干細(xì)胞模型、類器官和細(xì)胞療法提供重要的參考和指導(dǎo)。

人類發(fā)育的早期研究起始于胚胎的形態(tài)測(cè)量和定性評(píng)估，并依此構(gòu)建了卡內(nèi)基分期。成像、細(xì)胞計(jì)數(shù)和基因組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步為人們了解器官發(fā)生過(guò)程中復(fù)雜的時(shí)空變化提供線索?！敖┠?，單細(xì)胞分析技術(shù)以前所未有的分辨率提升了我們研究人類發(fā)育的能力?！惫鶉?guó)驥說(shuō)。

利用這些最新技術(shù)以單細(xì)胞的分辨率構(gòu)建人類發(fā)育的綜合參考圖譜是一項(xiàng)雄心勃勃的計(jì)劃，其規(guī)模與人類基因組計(jì)劃相似。郭國(guó)驥告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，HDCA計(jì)劃同樣需要來(lái)自全球各類研究機(jī)構(gòu)的參與，以及多學(xué)科專家共同協(xié)作。

此外，HDCA計(jì)劃將采用人類基因組計(jì)劃發(fā)起的大型科學(xué)項(xiàng)目的資助、實(shí)施、協(xié)調(diào)和共享方式，以及基于HCA計(jì)劃的倫理委員會(huì)和“生物網(wǎng)絡(luò)”。郭國(guó)驥表示，這種組織框架能使發(fā)育生物學(xué)、胚胎學(xué)、遺傳學(xué)和模型系統(tǒng)、計(jì)算生物學(xué)、臨床遺傳學(xué)等領(lǐng)域的研究人員形成跨技術(shù)和跨學(xué)科的大規(guī)模協(xié)調(diào)合作。

構(gòu)建三維發(fā)育細(xì)胞圖

人類胚胎發(fā)育的整個(gè)過(guò)程是由三維空間和時(shí)間共同調(diào)控的。目前，科學(xué)家無(wú)法在體內(nèi)以高分辨率輕松評(píng)估人類胚胎發(fā)生，時(shí)序性研究又僅限于體外的植入前胚胎，這些問(wèn)題將是成功構(gòu)建人類發(fā)育細(xì)胞圖譜面臨的挑戰(zhàn)。

郭國(guó)驥表示，HDCA計(jì)劃在實(shí)驗(yàn)技術(shù)、計(jì)算分析和可視化算法等領(lǐng)域面臨巨大的科學(xué)挑戰(zhàn)，特別是妊娠期前8周胚胎瞬時(shí)形態(tài)變化的捕捉。該計(jì)劃的一項(xiàng)主要工作就是開發(fā)相關(guān)算法框架，以捕捉胚胎細(xì)胞和形態(tài)變化的整個(gè)發(fā)育過(guò)程。

目前，細(xì)胞類型的定義主要參考模式生物和成體細(xì)胞圖譜，但這些分析對(duì)于發(fā)育和分化過(guò)渡期間存在的瞬態(tài)細(xì)胞類型不一定適用?；赗NA、染色質(zhì)可及性、甲基化或特定蛋白質(zhì)的單細(xì)胞分子圖譜對(duì)細(xì)胞類型和狀態(tài)的定義更細(xì)致入微。

“為了克服這些挑戰(zhàn)，我們需要分析許多時(shí)間點(diǎn)，并且需要隨著時(shí)間推移將定義的細(xì)胞狀態(tài)映射回三維空間并進(jìn)行功能表征。”郭國(guó)驥表示，對(duì)于構(gòu)建完整的人類發(fā)育細(xì)胞圖譜，高水平的多組學(xué)技術(shù)可以反映細(xì)胞分子概況、形態(tài)功能和其他特征的多方面狀態(tài)。例如，轉(zhuǎn)錄組反映了細(xì)胞的現(xiàn)在和潛在的未來(lái)；蛋白質(zhì)表達(dá)捕捉細(xì)胞的過(guò)去和現(xiàn)在；染色質(zhì)圖譜揭示了其不變的類型和未來(lái)分化的潛力，等等。

“我們期待發(fā)育生物學(xué)朝著一致的細(xì)胞本體發(fā)展，整合空間轉(zhuǎn)錄組、單細(xì)胞測(cè)序、原位測(cè)序等多組學(xué)單細(xì)胞分析方法，繪制全面的三維發(fā)育細(xì)胞圖譜，還原真實(shí)的人類體內(nèi)胚胎發(fā)育分子進(jìn)程。”郭國(guó)驥說(shuō)。

從理論到臨床

基因型和環(huán)境的相互作用是導(dǎo)致人類早期發(fā)育障礙的基礎(chǔ)。一系列兒童和成人疾病起源于胚胎時(shí)期，包括結(jié)構(gòu)性出生缺陷、神經(jīng)發(fā)育障礙（包括精神分裂癥）、兒童癌癥、先天性免疫缺陷、不育和性別發(fā)育差異，以及許多兒科疾病。

“眾多罕見遺傳病在出生時(shí)都會(huì)出現(xiàn)一系列發(fā)育不良后遺癥，有時(shí)即使歸類為相同的疾病，其醫(yī)學(xué)表現(xiàn)也有很大差異。”郭國(guó)驥說(shuō)。但由于我們對(duì)人類正常發(fā)育的了解有限，因此無(wú)法確定發(fā)育障礙的病因，以及母體基因型、父親年齡和其他外部風(fēng)險(xiǎn)因素（如飲食、酒精、毒素、內(nèi)分泌干擾物和病原體）產(chǎn)生的影響。

研究人員表示，構(gòu)建人類發(fā)育細(xì)胞圖譜可以揭示兒童癌癥的發(fā)病機(jī)制。兒童和成人腦腫瘤通常會(huì)在發(fā)育早期階段出現(xiàn)程序異常，將腫瘤細(xì)胞的表達(dá)譜與人類發(fā)育細(xì)胞圖譜進(jìn)行比較可以確定癌細(xì)胞的起源及其致癌途徑。相關(guān)數(shù)據(jù)還可應(yīng)用于檢測(cè)病毒進(jìn)入受體和蛋白酶在各個(gè)器官中的表達(dá)，幫助了解成人和胚胎時(shí)期對(duì)新冠病毒的不同易感性。

用于臨床治療和再生醫(yī)學(xué)的細(xì)胞和組織工程也是人類發(fā)育細(xì)胞圖譜潛力巨大的應(yīng)用領(lǐng)域。源自人類多能干細(xì)胞的細(xì)胞療法正在進(jìn)入帕金森病治療的早期臨床試驗(yàn)，使用的方案是在發(fā)育基礎(chǔ)上改進(jìn)的中腦多巴胺能神經(jīng)元的分化研究，此外利用胚胎造血干細(xì)胞的造血潛能可以為血液病患者帶來(lái)實(shí)質(zhì)性益處。