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在多種動(dòng)物中,瞬時(shí)受體電位(TRP)離子通道家族的多個(gè)成員發(fā)揮著溫度感受器的作用。近年來,中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所賴仞研究員帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在理解動(dòng)物的溫度感知機(jī)制方面取得了一系列進(jìn)展。
最近,賴仞團(tuán)隊(duì)開展了關(guān)于動(dòng)物低溫適應(yīng)機(jī)制的研究,例如小鼠身體中的瞬時(shí)受體電位M8(TRPM8)通道可以被小于28℃的低溫激活,是重要的冷感受器。但是低溫激活該通道的分子機(jī)制,及其與脊椎動(dòng)物環(huán)境溫度適應(yīng)的關(guān)系一直未被闡明。
為了揭示這些科學(xué)問題,賴仞團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)合作,對(duì)分布在不同棲息環(huán)境下的脊椎動(dòng)物的TRPM8進(jìn)行了結(jié)構(gòu)和功能的多樣性研究。他們首先觀察到,TRPM8通道的冷敏感性在南極帝企鵝與非洲象之間存在重大差異,即帝企鵝的TRPM8冷敏感性顯著低于非洲象。
當(dāng)研究人員把冷敏感性低的帝企鵝TRPM8通道敲入原本冷敏感性較高的小鼠后,小鼠不僅更偏好低溫環(huán)境,并且它們對(duì)低溫的耐受程度也有所提高。因此,對(duì)TRPM8通道冷敏感性的調(diào)控可以影響動(dòng)物對(duì)環(huán)境溫度的適應(yīng)。
通過熒光非天然氨基酸成像與蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)計(jì)算建模的整合運(yùn)用,研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)低溫能引起TRPM8通道孔區(qū)中數(shù)個(gè)關(guān)鍵氨基酸的側(cè)鏈發(fā)生從包埋狀態(tài)到水環(huán)境暴露狀態(tài)的動(dòng)態(tài)構(gòu)象變化,而通過改變這些氨基酸的側(cè)鏈?zhǔn)杷钥梢蕴禺惖卣{(diào)控通道冷敏感性的強(qiáng)弱:增大側(cè)鏈?zhǔn)杷裕商岣咴撏ǖ赖睦涿舾行浴?/p>
生活在寒冷環(huán)境中的動(dòng)物如帝企鵝、藏羚羊和牦牛,其TRPM8孔區(qū)的氨基酸的整體疏水性偏小;而生活在炎熱環(huán)境中的動(dòng)物如非洲象、跳鼠和雙峰駱駝,其TRPM8孔區(qū)的氨基酸的整體疏水性偏大。
通過這一系列實(shí)驗(yàn)觀察,研究團(tuán)隊(duì)提出了在微觀層面TRPM8感受低溫的生物物理機(jī)制:常溫時(shí),位于TRPM8通道的孔區(qū)中存在的數(shù)個(gè)關(guān)鍵氨基酸,其側(cè)鏈隨機(jī)發(fā)生著在包埋、暴露兩種狀態(tài)之間的動(dòng)態(tài)變化;當(dāng)溫度降低時(shí),圍繞在氨基酸側(cè)鏈外圍的水分子熱運(yùn)動(dòng)降低,能更穩(wěn)定地形成水化籠并穩(wěn)定關(guān)鍵氨基酸側(cè)鏈的暴露狀態(tài)構(gòu)象,進(jìn)而使得該通道蛋白的動(dòng)態(tài)構(gòu)象平衡偏向激活狀態(tài)。
基于對(duì)TRPM8冷敏感性的生物物理機(jī)制、轉(zhuǎn)基因小鼠行為和TRPM8孔區(qū)整體疏水性的一系列探索,研究人員提出了一種動(dòng)物對(duì)環(huán)境溫度的適應(yīng)機(jī)制,即在物種的進(jìn)化適應(yīng)過程中,它們通過調(diào)整TRPM8孔區(qū)的氨基酸的整體疏水性,來調(diào)控冷敏感性,從而在功能層面上獲得具有物種特異性的TRPM8受體,進(jìn)而輔助這些物種更好地適應(yīng)它們所處的環(huán)境溫度。(記者趙漢斌)
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