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“太酷了！”當(dāng)?shù)卿浌壦ダ霞?xì)胞圖譜（AFCA）數(shù)據(jù)門(mén)戶(hù)網(wǎng)站時(shí)，Science兩位審稿人贊不絕口。

在文章還未被接收時(shí)，李紅杰就將該網(wǎng)站完全公開(kāi)，向全球研究果蠅和衰老的科研人員無(wú)私分享自己的資源數(shù)據(jù)。

不光這一舉動(dòng)得到了審稿人的夸獎(jiǎng)，其中的突破性研究成果也令他們眼前一亮。近日，這篇論文發(fā)表在Science上，這也是以單細(xì)胞核分辨率創(chuàng)建的全球第一份果蠅衰老細(xì)胞詳細(xì)圖譜，為研究衰老及相關(guān)疾病提供了重要參考。

(相關(guān)資料圖)

“科學(xué)要想飛速發(fā)展，共享數(shù)據(jù)很重要。我們樂(lè)于分享AFCA數(shù)據(jù)，是為了便于大家利用相關(guān)資源進(jìn)行分析，去深入挖掘衰老的秘密，幫人類(lèi)找到健康長(zhǎng)壽的方法?！闭撐耐ㄓ嵶髡摺⒇惱蔗t(yī)學(xué)院人類(lèi)與分子遺傳學(xué)系助理教授李紅杰在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪(fǎng)時(shí)表示。

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李紅杰

研究果蠅，兩年發(fā)2篇Science

果蠅是生物學(xué)研究中一種很重要的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，李紅杰對(duì)它們有著特殊的感情，因?yàn)樗麅赡昀镞B發(fā)的兩篇Science，都是用果蠅作為模式生物。

李紅杰解釋選擇果蠅的原因，“從細(xì)胞層面上，果蠅體內(nèi)大部分的細(xì)胞類(lèi)型與人的差不多；從基因?qū)用嫔?，人體大約75%的疾病相關(guān)基因，在果蠅身上具有功能相似的對(duì)應(yīng)基因。”

在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、斯坦福大學(xué)教授駱利群實(shí)驗(yàn)室做博士后時(shí)，李紅杰跟SteveQuake實(shí)驗(yàn)室合作，學(xué)習(xí)了單細(xì)胞測(cè)序。2017年，他發(fā)了首篇Cell文章，第一次在果蠅上做單細(xì)胞測(cè)序。自那以后，他愈發(fā)有想法，又陸續(xù)發(fā)表了多篇文章。

去年3月，李紅杰以第一作者身份首次在Science上發(fā)表論文，聯(lián)合了40多個(gè)研究果蠅的實(shí)驗(yàn)室，用新開(kāi)發(fā)的單細(xì)胞測(cè)序，建立了果蠅細(xì)胞圖譜，為后續(xù)果蠅衰老研究打下了基礎(chǔ)。

人類(lèi)身體衰老的基礎(chǔ)是細(xì)胞衰老，為了破解細(xì)胞衰老的奧秘，李紅杰和實(shí)驗(yàn)室成員在實(shí)驗(yàn)室操作臺(tái)上飼養(yǎng)了很多果蠅。果蠅大約能活60~80天，要研究衰老就必須從出生觀(guān)察到死亡。

幾百個(gè)品系的果蠅需分裝到不同的小管里，將玉米面、酵母、糖制成的食物，放在管子上。為了保證果蠅能夠存活，一個(gè)月就得換一次食物，幾百個(gè)管一個(gè)也不例外。對(duì)于衰老實(shí)驗(yàn)的果蠅，每?jī)商煲獡Q一次食物，并檢查死了多少只，以便繪制出壽命曲線(xiàn)。

“我們?cè)谶@批果蠅存活30天、50天和70天（分別相當(dāng)于人類(lèi)40、60、80歲的年齡）時(shí)采集樣本，分別進(jìn)行單核RNA測(cè)序，分析不同器官中單個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)變化，再把結(jié)果與5天大的年輕果蠅進(jìn)行比較?！崩罴t杰說(shuō)。

每天都在存放著果蠅的瓶瓶罐罐中搗鼓，但李紅杰從未覺(jué)得枯燥無(wú)聊。“每天都在嘗試新的實(shí)驗(yàn)，有時(shí)候要重復(fù)同樣的步驟很多天，可能大部分時(shí)間都沒(méi)有任何發(fā)現(xiàn)，但偶爾有一刻驚喜降臨，我就會(huì)心靈震撼，感嘆科研的無(wú)窮魅力?！?/p>

基于第一篇Science論文中構(gòu)建的果蠅細(xì)胞圖譜，他們描述了果蠅163種不同細(xì)胞類(lèi)型的衰老過(guò)程，結(jié)合細(xì)胞組成的變化、差異表達(dá)基因的數(shù)量、表達(dá)基因數(shù)量的變化和細(xì)胞特性的下降這四個(gè)方面展開(kāi)了分析。

隨后，他們又收獲了有用和有趣的發(fā)現(xiàn)。例如，大腦中的神經(jīng)元細(xì)胞衰老緩慢，而肌肉、脂肪和肝臟等負(fù)責(zé)代謝功能的細(xì)胞衰老得最快。在果蠅的卵巢中，卵泡細(xì)胞的衰老速度比生殖系細(xì)胞快得多，這表明直接干預(yù)卵泡細(xì)胞而不是整個(gè)器官，可能有助于保持卵巢年輕更長(zhǎng)時(shí)間。不僅如此，他們還首次發(fā)現(xiàn)并實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了脂肪細(xì)胞可以通過(guò)核分裂，但細(xì)胞膜不分裂的方式來(lái)增加細(xì)胞核的數(shù)量。

AFAC還使研究人員能夠根據(jù)基因表達(dá)信息預(yù)測(cè)細(xì)胞的年齡?！叭绻覀儗?duì)一個(gè)細(xì)胞的RNA進(jìn)行測(cè)序，并分析它的基因表達(dá)模式，我們就可以確定細(xì)胞的年齡，這可以有廣泛的應(yīng)用?！崩罴t杰說(shuō)。

文章被拒也曾不敢面對(duì)

當(dāng)文章投出后，李紅杰也沒(méi)料到過(guò)程會(huì)如此順利。

第一輪，等了兩個(gè)月便拿到了三位審稿人的意見(jiàn)，而且都是正面積極的。只是還有一些小的意見(jiàn)，比如文章研究的衰老細(xì)胞主要是脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和肝臟細(xì)胞等，其中一位審稿人指出雌雄果蠅并未分開(kāi)分析，如果將雌雄果蠅單獨(dú)研究是否得出同樣的結(jié)論？

“他們提出的問(wèn)題并不是為難我們，而是非常專(zhuān)業(yè)，也非常有建設(shè)性?！崩罴t杰很重視審稿人的這個(gè)意見(jiàn)，并重新做了分析，最終得出類(lèi)似的結(jié)論。

另外一位審稿人的主要意見(jiàn)是，這篇文章測(cè)了整個(gè)果蠅的衰老機(jī)制，以前發(fā)的一篇文章測(cè)的是部分組織（腦組織）的不同年齡，兩種數(shù)據(jù)是否吻合？

在李紅杰看來(lái)，這是一個(gè)非常合理的要求。經(jīng)過(guò)相互驗(yàn)證，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，大部分的基因變化是一致的。

這一輪的意見(jiàn)整合花了約6周時(shí)間，修改后的文章再次提交給審稿人，很快便順利通關(guān)。從投出到發(fā)表僅用了半年。

做科研往往是先苦后甜，投稿的歷練也是如此。早年間，李紅杰也經(jīng)歷過(guò)投稿的至暗時(shí)刻。

李紅杰在美國(guó)加利福尼亞州巴克衰老研究所的HeinrichJasper實(shí)驗(yàn)室讀博中期，花了非常多時(shí)間和精力投入到關(guān)于腸道菌群對(duì)衰老影響的研究，通過(guò)控制一些炎癥因子，改善腸道環(huán)境，從而延長(zhǎng)果蠅壽命?！拔艺J(rèn)為那篇文章質(zhì)量很高，可以投Cell，沒(méi)想到吃了個(gè)閉門(mén)羹，轉(zhuǎn)投其他期刊時(shí)也遭拒。一來(lái)二去信心很受打擊，每當(dāng)聽(tīng)到文章又被拒時(shí)完全不敢面對(duì)，也不想見(jiàn)老板，只想關(guān)掉手機(jī)，屏蔽一切?！?/p>

好在后來(lái)通過(guò)爬山、跑步等運(yùn)動(dòng)方式調(diào)整心態(tài)，李紅杰才能重回現(xiàn)實(shí)繼續(xù)面對(duì)，最終那篇文章發(fā)表在了Cell Host & Microbe?！白x博是一個(gè)學(xué)習(xí)方法、學(xué)習(xí)技巧和長(zhǎng)見(jiàn)識(shí)的階段，但不能直接決定你的職業(yè)生涯，如果不能發(fā)很好的期刊也要學(xué)會(huì)釋然。博士后階段的工作在很多情況下，對(duì)于接下來(lái)的職業(yè)發(fā)展更重要，更有直接影響?！?/p>

做科研成功的秘訣：V+W+P

這項(xiàng)關(guān)于果蠅衰老的研究開(kāi)始于兩年前，李紅杰離開(kāi)了斯坦福大學(xué)，建立起自己的實(shí)驗(yàn)室。那時(shí)，他非常需要生物信息學(xué)背景的博士后，但美國(guó)正值新冠疫情期間，招人非常困難，到處打廣告也基本都石沉大海。

一次機(jī)緣巧合，來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的一名專(zhuān)業(yè)對(duì)口的博士后向李紅杰遞出了申請(qǐng)，并在面試中表現(xiàn)很好，成功加入李紅杰的實(shí)驗(yàn)室。他正是這篇Science的第一作者盧子喬，主導(dǎo)了本研究的數(shù)據(jù)分析工作。

盧子喬工作非常努力，美國(guó)這邊很多的實(shí)驗(yàn)室都默認(rèn)周六日不用工作，但他每周六仍會(huì)準(zhǔn)時(shí)出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室。這一點(diǎn)和李紅杰很有默契，他們兩個(gè)總一起去實(shí)驗(yàn)室旁邊的快餐店吃午飯。

“我經(jīng)常給我實(shí)驗(yàn)室的人講，做科研就是三個(gè)字母：V+W+P。V代表vision，要多讀文章、聽(tīng)報(bào)告，開(kāi)闊自己的眼界；W代表working hard，無(wú)論你多聰明，都不能眼高手低，必須苦干；P代表passion，要熱愛(ài)科研才能長(zhǎng)久堅(jiān)持下去?！崩罴t杰認(rèn)為盧子喬具備這三點(diǎn)。

做科研的工資一般都比去公司上班低。李紅杰以身邊的同學(xué)為例，在美國(guó)做博士后的工資基本上平均每年5-7萬(wàn)美元，而博士畢業(yè)去生物公司上班，每年工資就可以拿到10萬(wàn)美元以上。

“所以，做科研沒(méi)有passion根本不行，人心也會(huì)變得非常浮躁，整天抱怨連連、苦大仇深，活得太壓抑。一定要因?yàn)闊釔?ài)而選擇做科研！”李紅杰強(qiáng)調(diào)，“只有當(dāng)眼里有光，每天的科研才有意義，生活其實(shí)也是如此?！?/p>

雖一路坎坷，幸得愛(ài)人始終相伴支持

手握多篇頂刊，已是一名獨(dú)立PI的李紅杰，一路走來(lái)很是坎坷。

生為河南人的他，體驗(yàn)過(guò)高考競(jìng)爭(zhēng)的激烈。那時(shí)的錄取政策是只能填報(bào)一個(gè)志愿，落選后會(huì)被調(diào)劑到很差的學(xué)校。基于估分填志愿，李紅杰填報(bào)了北京航空航天大學(xué)，而恰好那一屆目標(biāo)大學(xué)的分?jǐn)?shù)奇高，考了622分的李紅杰被調(diào)劑到一所“雙非”學(xué)校。

既懊惱又不甘心的他，選擇復(fù)讀。但因第二年高考時(shí)，身體狀態(tài)不佳，發(fā)揮失常，再一次與心儀的大學(xué)失之交臂。

但李紅杰并不想就此認(rèn)命，幾經(jīng)掙扎，他決定再冒險(xiǎn)復(fù)讀一次。頂住各方壓力，調(diào)整好狀態(tài)，這一年李紅杰考了666分，他填報(bào)了中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生物專(zhuān)業(yè)，邁入了科研事業(yè)的第一步。

后來(lái)，在國(guó)外摸爬滾打，李紅杰用了10年時(shí)間從博士、博士后蛻變成實(shí)驗(yàn)室?guī)ь^人。實(shí)驗(yàn)室的建成，他十分感謝一個(gè)人——妻子齊艷艷。

李紅杰出國(guó)讀博時(shí)，齊艷艷為了兩人不再聚少離多，也選擇出國(guó)。在國(guó)內(nèi)擁有臨床醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位的她，原本可以直接在美國(guó)考取醫(yī)生執(zhí)照，但那一年，兩人有了可愛(ài)的寶寶，照顧孩子使得齊艷艷無(wú)暇他顧，只能放棄做醫(yī)生。

但她不愿完全放棄事業(yè)，先后在多個(gè)實(shí)驗(yàn)室工作，包括知名的HowardChang院士實(shí)驗(yàn)室，因?yàn)橹挥袑?shí)驗(yàn)室的時(shí)間相對(duì)自由，方便接送孩子。2017年，她幫助曾經(jīng)一起共事過(guò)的斯坦福大學(xué)Ansu Satpathy博士建立實(shí)驗(yàn)室，開(kāi)始一邊管理實(shí)驗(yàn)室，一邊忙著做實(shí)驗(yàn)。

“在得知我想建立實(shí)驗(yàn)室時(shí)，老婆非常支持我。2021年1月開(kāi)的實(shí)驗(yàn)室，她成了第一個(gè)加入實(shí)驗(yàn)室的同伴。由于是過(guò)來(lái)人，她為實(shí)驗(yàn)室搭建提供了非常多的經(jīng)驗(yàn)支持，無(wú)論是采購(gòu)儀器，還是與學(xué)校的HR打交道，她都不在話(huà)下。而且她還是單細(xì)胞測(cè)序的實(shí)驗(yàn)方面專(zhuān)家?！崩罴t杰感到非常幸運(yùn)。

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李紅杰與妻子齊艷艷、女兒李杰妮

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實(shí)驗(yàn)室成員合影。李紅杰（第二排中）、齊艷艷（第一排左一）、盧子喬（第二排左二）

從實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)建至今，在倆人的努力經(jīng)營(yíng)下，團(tuán)隊(duì)成員已發(fā)展到9位。大家相處得像家人般融洽，他們經(jīng)常會(huì)邀請(qǐng)實(shí)驗(yàn)室成員到家里參加假日聚會(huì)，擅長(zhǎng)烹飪的齊艷艷會(huì)為大家準(zhǔn)備豐盛的美食。

今年夏天，李紅杰還到女兒李杰妮小學(xué)一年級(jí)的班里做了一期科普課，給他們講解果蠅的神奇和奧秘，比如果蠅是第一個(gè)登上太空的動(dòng)物（1947年），果蠅讓科學(xué)家知道了遺傳學(xué)的很多奧秘，果蠅讓我們知道了每個(gè)人體內(nèi)都有一個(gè)生物鐘。

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李紅杰在女兒李杰妮（第一排中）一年級(jí)班里科普閱讀

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李紅杰教女兒在顯微鏡下認(rèn)識(shí)果蠅

李紅杰是一個(gè)閑不住的人，他不喜歡一成不變、一眼就能望到頭的日子，反而對(duì)未知的生活充滿(mǎn)期盼，“如果有個(gè)人告訴我接下來(lái)5年、10年的生活都只能那樣度過(guò)，我會(huì)覺(jué)得非常可怕，也接受不了那樣的生活。唯有科研，日日新奇，探索未知的奧秘；唯有科研，無(wú)需休止，此生才是我所愛(ài)?！?/p>

在浩瀚的科學(xué)海洋里，這對(duì)科研伉儷攜手揚(yáng)帆遠(yuǎn)航，即將去探索更多的未知。

參考鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abk2432

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg0934

https://hongjielilab.org/afca

（以上圖片均由受訪(fǎng)者提供）